Вирусный гепатит С
Лавинообразный рост заболеваемости
|
Преимущественное поражение лиц молодого возраста |
Высокая 80% частота хронизации |
Реальная угроза перехода в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному |
Краткая характеристика вируса гепатита С
Семейство Флавивирусов | РНК-содержащий | небольшой | 30 – 40 нм в диаметре |
ВГС покрыт оболочкой | Оболочка состоит из 3 структурных белков | нуклеокапсидный белок С-соrе | |
гликопротеины оболочки Е1 и Е2 | |||
ВГС содержит 5 неструктурных белков с ферментативной активностью NS1, NS2, NS3, NS4, NS5 |
Геном представлен одноцепочечной положительно заряженной РНК |
Характерные особенности ВГС-инфекции
Не имеющая аналогов изменчивость (гетерогенность) ВГС: 11 генотипов, 80 субтипов | |||
Высокая степень изменчивости с образованием мутантных штаммов |
|||
Скорость мутирования значительно превышает скорость репликации вируса |
|||
ВГС не имеет интегративных форм | В жизненном цикле ВГС нет ни матричной, ни промежуточной ДНК | ||
Циркуляция вируса в минимальных концентрациях | Медленная репликация | ||
Низкая иммуногенность ВГС – нет формирования протективного иммунитета |
|||
Возможно повторное инфицирование | Возможно многолетнее персистирование | ||
Репродукция ВГС в виде огромного количества иммунологически различных штаммов | |||
«Квазиразновидности» (кажущиеся разновидности) избегают иммунного надзора – |
|||
«ускользание» от иммунного ответа |
|||
Наиболее лабильны поверхностные антигены – основная мишень иммунного ответа |
|||
Скорость образования новых антигенных вариантов больше, чем скорость их нейтрализации |
К каждому из белков вирусного полипротеина | ||
Образуются вируснейтрализующие антитела | |||
АТ высокоспецифичны (анти-ВГС) | |||
АТ не способны нейтрализовать вновь появляющиеся варианты вируса |
Иммунология HCV: Исход инфекции зависит от
приобретенного иммунного ответа | или врожденного иммунного ответа (?) |
Для элиминации вируса необходим |
|
эффективный иммунный ответ типа 1 (Th1, клеточный) на вирусные белки | рекрутирование в печень специфических эффекторных клеток |
зависят от локальной активности специфических индуцибельных цитокинов |
Иммунные дисфункции при хроническом гепатите С
Уменьшение количества
|
Субпопуляционный дисбаланс Т-хелперов | |
СD4+ (Т-хелперы) | увеличение Т-хелперов 2 (контролируют гуморальный иммунитет) | снижение Т-хелперов 1 (контролируют клеточный иммунитет) |
CD8+ (Т-супрессоры) | ||
CD16+(Т-естетсвенные киллеры) |
Дисбаланс цитокиновой регуляции
↓ ИЛ-2
|
↓ ИФН-γ |
↑ ИЛ-1β |
↑ ТНФ-α |
↑ ИЛ-4 |
Способность HCV к выживанию несмотря на иммунный ответ хозяина обусловлена
Способность HCV изменять профиль цитокинов, секретируемых Т-клетками
|
|||
Резистентность к эффектам антивирусных цитокинов (в т.ч. интерферона) |
|||
Экспрессия АГ HCV в зараженных клетках | нарушает их антиген–презентирующую функцию | ||
неполная активация анти–HCV–специфических Т-ЛФ | |||
Связывание Е2 (белок оболочки вируса) с HCV-рецептором (CD81) | подавляет активность клеток – естественных (натуральных) киллеров (NK) | ||
Высокая частота вирус–специфичных эффекторных клеток с активированным фенотипом памяти (CD45RO+CD69+) | у людей с инфекцией HCV, разрешившейся либо спонтанно, либо с помощью антивирусной терапии
|
||
Баланс между способностью к ответу Th1 и Th2 | ключевое событие в эволюции инфекции HCV | ||
Отвечающие на лечение пациенты имеют ↑ секрецию лимфоцитами ИФНγ и ИЛ-10
|
|||
У неответивших на лечение больных такого усиления секреции не наблюдается
|
Некоторые аспекты иммунопатогенеза HCV- инфекции
Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны
|
|||
Персистенция ВГС | Перманентная изменчивость ВГС | Внепеченочная репликация в циркулирующих макрофагах-моноцитах | |
Длительное латентное течение | “ласковый убийца” – длительный латентный период 10 – 18 лет | ||
Темпы прогрессирования ХГС зависят от |
|||
Бурное прогрессирование процесса | Состояние иммунной системы | Сопутствующие заболе-вания: алкоголизм, наркомания | Суперинфекция, коинфекция |
Смертельный исход | Цирроз печени | Гепатокарцинома в три раза >, чем при ВГВ |
Клинические формы вирусного гепатита С
95 % случаев безжелтушная субклиническая форма | 50-80 % – хронические формы ХГ |
ВГС длительно персистирует | Поздняя диагностика ВГС в далеко зашедших стадиях |
Иммунологическая опосредованность повреждения печени
|
|
Аутоиммунный компонент патогенеза ХГС | ВГС может вызвать индукцию антител к ядерным антигенам, микросомам печени и почек |
Важнейшие диагностические критерии хронического гепатита С
Биохимические показатели функции печени
|
|
Отсутствие серологических маркеров гепатита А, В | Наличие антител к ВГС |
Наличие антител к cor- и ns-4 антигенам вируса | |
Выявление РНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР). |
Лечение ХВГС
α-интерферон (ИФН-а) монотерапия |
3 000 000 МЕ 3 раза в 1 нед в течение 6 мес |
Препарат выбора при ХВГС |
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 22% | ||
УВО при естественным течении у 1% |
Комбинированная противовирусная терапия является методом выбора
у лечившихся ИФН в случаях отсутствия ответа в течение 3—6 мес
|
||
ИФН-α | 3 000 000 МЕ 3 раза в нед (24 нед) |
УВО удается достичь у 30—40% |
УВО инфицировных 1-м генотипом НСV 5% | ||
+Рибавирин | 1000—1200 мг/сут | Уменьшение прогрессии фиброза печени |
Использование пегилированных интерферонов
Присоединение к молекуле стандартного ИФН
|
инертного нетоксичного полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ) |
значительно ↑ длительность действия ИФН |
повышает эффективность лечения ХВГС |
«Пегасис» – пэгинтерферон альфа-2а
Высокая молекулярная масса 40 кДа | 50-часовый период полувсасывания | ограниченное распределение в организме – кровоток, печень, селезенка | ||
Не требует индивидуального подбора дозы препарата в зависимости от массы тела | длительно сохраняются терапевтические концентрации в крови (7 сут) | |||
«Пегасис» | 1,5 мкг/кг/ нед | 4 нед | УВО 54% при 1-м генотипе вируса | |
0,5 мкг/кг/ нед | 44 нед | |||
+рибавирин | 1000-1200 мг/сут | 48 нед | УВО 84% при 2-м и 3-м генотипах вируса |
Комбинированная терапия
ИФН-альфа | 3 млн МЕ | 3 раза в нед 26 нед | Биохим. ответ у 37% с НСV 1-го генот. |
+ Тимозин-α | 1,6 мг | 2 раза в нед 26 нед | Биохимический ответ у 55% с НСV 2-го и 3-го генотипа |
Задаксин — синтетический лиофилизат тимозина-α
Идентичен пептиду тимуса человека, двойной механизм действия
|
|
противовирусное |
влияет на формирование иммунного ответа |
Увеличение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на инфицированных клетках | Пвышает способность иммунокомпетентных клеток распознавать дефектные клетки, подавлять репликацию вируса |
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток костного мозга | |
↑ количества NK клеток, Т-хелперов и NK | |
↑ уровень интерферона-гамма и ИЛ-2 | |
Уменьшает апоптоз Т-лимфоцитов |
Ремантадин (амантадин, альгирем)
противовирусное действие на РНК-содержащие вирусы
|
||||
прерывает транскрипцию геномов НСV | прерывает выход НСV из клетки | |||
амантадин | 200 мг/сут | 6 мес. | ||
+ИФН-а | 3 000 000 МЕ |
Патогенетическая терапия потенцирует противовирусный эффект ИНФ
Производные УДХК урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан, урсохол)
|
||||
Мембраностабилизирующее | Гепатопротективное антихолестатическое |
уменьшает фиброз |
блокирует патологический каскад медиаторов апоптоза | Гипохолестеринемическое |
Для ИФН – резистентных пациентов | Для пациентов с непереносимостью ИФН |
Тα1 + пегилированный ИФН | Тα1 + рибавирин |
Тα1 + рибавирин + ИФН | Тα1 + амантадин + рибавирин |
MIMP + пегилированный ИФН | MIMP + амантадин + рибавирин |
MIMP + рибавирин + ИФН |