ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

группа заболеваний

обусловленных уменьшением продолжительности жизни эритроцитов

в результате их повышенного разрушения – гемолиза

ЭТИОЛОГИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ аномалии самого эритроцита
 биохимические дефекты мембраны  наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
 овалицитоз (элитоцитоз)
 ферментных систем ЭЦ  дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
 дефекты структуры Нв или его синтеза  серповидноклеточная анемия
 талассемия

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

внешние факторы, воздействующие на эритроциты

воздействие химических веществ

мышьяк

свинец

фенол

толуол

уксусная и другие кислоты

нафталин

медь

сероводород

фосфор

анилин

змеиный или грибной яд

пестициды

воздействие лекарственных препаратов

хинин

сульфамиламиды

пирамидон

фенацетин

некоторые антибиотики

воздействие физических факторов (охлаждения, ожоги)

воздействие инфекционных агентов

воздействие бактериальных токсинов

clostridium perfringens

пневмококки

альфа- и бета-гемолитические стрептококки

менингококки

сальмонеллы

воздействие паразитарной инфекции (plasmodium falciparum), вирусной инфекции

ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ: антиэритроцитарные сывороточные антитела

иммунизация реципиента эритроцитарными АГ донора

изоиммунный конфликт в результате антигенных различий эритроцитов матери и плода

АТ реагируют при низких температурах и аправлены против собственных ЭЦ

ТРАВМАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

механическая травма эритроцитов при циркуляции крови

при стенозе аортального клапана

при протезировании клапанов

в сосудах стоп при длительном беге по твердой почве (маршевая гемоглобинурия)

в артериолах при злокачественной гипертензии

при ДВС

в концевых артериолах при тромбоцитопенической пурпуре

ПАТОГЕНЕЗ

Нормальный эритропоэз состоит из нескольких этапов дифференцировки клеток
  полипотентная стволовая клетка  

морфологически различимые клетки эритроидного ряда проходят следующие этапы

 эритробласт  По мере созревания эритроидные клетки  накапливают  гемоглобин
 пронормобласт (пронормоцит)
 базофильный нормоцит  По мере созревания эритроцита происходит  разрушение органелл и выталкивание ядра
 полихроматофильный нормоцит
 оксифильный нормоцит
 костномозговой ретикулоцит  В периферической крови от 2 до 12 %.

Гемоглобин образуется из при участии ядра и митохондрий ЭритроБластов

активной части – гема

и белковой структуры – глобина

Молекула гемоглобина взрослых (HbA) состоит из двух полипептидных цепей – альфа и бета

Гемоглобин А неоднороден и состоит из НbА1 и НbА2

Тип цепей и химическая структура отдельных полипептидов определены генетически

Возможен синтез аномального гемоглобина, что ведет к развитию анемий

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Симптоматика
 зависит от скорости гемолиза  и количества разрушенных ЭЦ

Степень анемии определяется соотношением

 между скоростью распада ЭЦ  и активностью эритропоэза
 Анемия появляется при длительном гемолизе с укорочением срока жизни  эритроцитов менее 20 дней

Для гемолитических  анемий, обусловленных внутриклеточным гемолизом

характерна клиническая триада: анемия, желтуха и спленомегалия

1. АНЕМИЯ

общая слабость

утомляемость

одышка

циркуляторные расстройства

2. ЖЕЛТУХА

  лимонно-желтая окраска кожи  увеличение содержания непрямого билирубина
 желчь густая и интенсивно  окрашенная – плейохолия  уробилиноген в моче может быть нормальным
 возрастает выделение стеркобилиногена с калом
 Желчнокаменная болезнь и билиарный гепатит и цирроз печени

3. СПЛЕНОМЕГАЛИЯ

  Селезенка увеличивается умеренно

 Гиперплазией системы фагоцитирующих клеток

Формы гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом

Латентная (компенсированная)

Хроническая форма

Подострая форма

 характеризуется уменьшением  продолжительной  жизни ЭЦ    проявляется острым  гемолитическим кризом
 и усилением гемолиза    
 но сохранена и даже увеличена  регенерационная  способность  эритропоэза    
 в связи с этим количество ЭЦ  нормально или  несколько снижено  анемия с  ретикулоцитозом  резкое снижение количества  эритроцитов
 нет выраженной желтухи  умеренная желтуха  выраженная желтуха
 может быть желчно-каменная болезнь    уробилинурия

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЙ КРИЗ

  острое начало  резкая слабость  боли в животе В рвотных массах находится много желчи
 высокая температура  состояние тяжелое  тошнота, рвота
 резкая бледность  желтушность кожи и слизистых геморрагическая сыпь
 тахикардия  систолических шум на верхушке гипотония
 острая почечная недостаточность  ДВС  гемоглобинурия гепатоспленомегалия

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Подсчет ретикулоцитов
Гемолиз подтверждается обнаружением увеличения продукции молодых эритроцитов ретикулоцитов

Исследование мазков перифирической крови

Морфологически аномальные эритроциты

 имеют значение для диагностики конкретной формы  гемолитической анемии

Эритроциты меньшего диаметра

шаровидной формы

без центрального просветления

наследственный сфероцитоз

(болезнь Минковского - Шоффара)

дефект белка спектрина мембраны эритроцитов

Сфероциты

гемолитические анемии после гемотрансфузий

иммуногемолитические состояния,связанные с тепловыми антигенами

 Кодоциты – ЭЦ в форме мишени  Талассемия – наследственная гемолитическая анемия, обусловленная нарушением  синтеза гемоглобина
 Тельца Гейнца

включения в ЭЦ

 гемоглобинопатия НbF
 Дрепаноциты

ЭЦ в форме серпа или  полумесяца

Серповидноклеточная анемия

наличие и дрепаноцитов, и мишеневидных клеток

гетерозиготный носитель гена Талассемии и гена гемоглобинопатии S

  Шизоциты

ЭЦ  в виде шлема, шпоры

при кризе с внутрисосудистым гемолизом

результат травматического повреждения ЭЦ протезами клапанов и сосудов, при

ДВС-синдроме, тромбоцитопенической пурпуре

Определения продолжительности жизни эритроцитов с помощью радиоактивного хрома

умеренный гемолиз

выраженный гемолиз

продолжительность жизни ЭЦ 20 – 40 дней

продолжительность жизни ЭЦ 5 – 20 дней

определение места секвестрации эритроцитов

Биохимические показатели

увеличение непрямого билирубина

уменьшение или отсутствие гаптоглобина

увеличение активности лактатдегидрогеназы

В моче при внутриклеточном гемолизе

билирубин отсутствует

уробилиноген вариабелен

в моче определяется гемоглобин

в моче определяется гемосидерин

Электрофоретическое исследование

Для выяснения наличия и типа аномального гемоглобина

Анемии

связанные с иммунными нарушениями

распознают по наличию антител к эритроцитам

антиэритроцитарные антитела выявляются на эритроцитах

с помощью прямого антиглобулинового теста проба Кумбса

 При этой пробе антиглобулиновые антитела вступают в реакцию с иммуноглобулинами

 а компоненты комплемента – с эритроцитами больного (прямая реакция Кумбса)

 90% больных с аутоиммунной гемолитической анемией прямая проба Кумбса +

КЛАССИФИКАЦИЯ

Наследственные
Мембранопатии  наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
 наследственный овалицитоз ( эллиптоцитоз );
Энзимопатии  дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Гемоглобинопатии  талассемии
 серповидно – клеточная анемия

Приобретенные

Изоиммунные  гемолитическая болезнь новорожденных
 несовместимая трансфузия
 

Аутоиммунные

 анемия с тепловыми агглютининами
 анемия с холодовыми агглютининами
 анемия с двухфазными холодовыми агглютининами (синдром  Доната- Ландштейнера);
 пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафави-Микели);
Гетероиммунные  анемии, обусловленные воздействием  лекарственных препаратов
 анемии, обусловленные воздействием биологических токсинов
 анемии, обусловленные воздействием инфекционных токсинов
 анемии, обусловленные воздействием химических веществ

Анемии, связвнные с разрушением эритроцитов механическими факторами

 протезирование клапанов

 злокачественная гипертензия

 стеноз аорты

 маршевая гемоглобинурия

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ (БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА)

аутосомно-доминантное заболевание

обусловленное аномалией протеинов цитоскелета эритроцитов

значительным дефицитом спектрина

Мембранный дефект

приводит к видоизменению формы эритроцитов

ЭЦ становятся сферическими

Сферическая форма уменьшает пластичность эритроцитов

ЭЦ теряют способность изменять свою форму в микроциркуляторном русле

Продолжительность жизни ЭЦ  8-15 дней

вместо 90-120 у здоровых людей

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

характерный фенотип

аномалии скелета

башенный череп

высокое небо

полидактилия

аномалии глаз,

зубов

Первые признаки заболевания

в детском возрасте

иногда у взрослых

Течение волнобразное

В период обострения

желтушное окрашивание склер и кожи

С каждым обострением

интенсивность желтухи усиливается, появляется анемия

ОСЛОЖНЕНИЕ

острый гемолитический криз

анемия

↓ Нв

Цветовой показатель приближается к 1

увеличение ретикулоцитов

увеличение общего количества лейкоцитов

В миелограмме – компенсаторная гиперплазия красного ростка

Эритроциты имеют форму сфероцитов

Эритроциты меньшего диаметра

ЭЦ со сниженной осмотической резистентностью

Повышен непрямой билирубин плазмы

Холелитиаз

ЛЕЧЕНИЕ

Спленэктомия показана больным до 45 лет

Холецистэктомия

Энзимопатии

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)

наследственный дефект ферментных систем

участвующих в гликолизе и гексомонофосфатном цикле

дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Ген, вызывающий синтез (Г-6-ФД)

локализован на Х-хромосоме

этот дефект сцеплен с полом

Носители аномального гена (гетерозиготы)

матери

от которых наследуют патологию мужчины

Аномалия проявляется

у гомозиготных женщин

и у мужчин

Клинические проявления варьируют

у гетерозиготных женщин

Выявлены различные варианты Г-6-ФД

Тип А

выявлен у уроженцев Центральной Африки (защита от малярии)

Тип В

у выходцев стран средиземного моря (итальянцев, греков, арабов, евреев)

Причины развития гемолитических состояний

действие лекарственных препаратов, инфекция, токсические вещества (окислители)

При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

окисляются сульфгидрильные группы Нв

цепи глобина переходят в нерастворимую форму

образуются внутриэритроцитарные тельца Гейнца

ЭЦ гемолизируются в сосудах

Развивается гемолитический криз

желтуха

анемия

лихорадка

возможен геморрагический синдром

↓ Нв

ретикулоцитоз

Эритроциты изменены

макроцитоз, пойкилоцитоз

непрямой билирубин повышен

определяется гемоглобинурия

ЛЕЧЕНИЕ

  флавинат

2 мг  2-3 раза в сутки

способствуют увеличению уровня восстановленного глютатиона в ЭЦ

 рибофлавин

0,015 г 2-3 раза в сутки

Гемоглобинопатии

гетерогенная группа заболеваний

характеризующихся наличием аномального гемоглобина

в результате нарушения синтеза или структуры цепей глобина

Гемоглобин представляет собой тетрамер

состоящий из двух пар полипептидных цепей

(альфа, бета, гамма и дельта)

При рождении в крови ребенка содержится фетальный гемоглобин HbF (альфа2 гамма2)

в котором бета-цепи замещены гамма-цепями

количество HbF постепенно уменьшается, у взрослых составляет менее 1 %

Известно более 400 разновидностей аномальных Hb

различающихся по свойствам

Наследование аномальных гемоглобинов осуществляется

либо от одного родителя

(по гетерозиготному типу)

либо от обоих родителей

(по гомозиготному типу)

Скрытая гемоглобинопатия выяв-ляяется при специальном исследова

Клинические признаки хрони-ческой гемолитической анемии

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

хроническая гемолитическая анемия

характеризующаяся серповидной деформацией эритроцитов

в Центральной Африке

особенно в странах малярийного пояса у 30 % населения

носители признака серповидноклеточности не болеют тропической малярией

Серповидноклеточный синдром обусловлен

специфическим дефектом молекулы гемоглобина – заме-щением глутаминовой кислоты на валин в бета-цепи HbS

Эритроциты, содержащие HbS,

в условиях кислородной недостаточности принимают форму двояковогнутого диска и похожи на серп

Деформированные эритроциты

подвергаются фагоцитозу клетками ретикулоэндотелиальной системы и гемолизируются

Образования аномальных ЭЦ

в условиях дезоксигенации крови обратим

Носительство признака серповидноклеточности у гетерозигот (AS)

Серповидноклеточная анемия у гомозигот (SS)

Сочетание гетерозиготной формы серповидноклеточной анемии с бета-талассемией (S-бета)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Проявления заболевания

широко варьируют

в зависимости от типа наследования патологического гена, детерминирующего HbS

У гомозигот SS

в 2-3 месяца

Конституциональные особенности

высокий рост

башенный череп

короткое туловищ с удлиненными конечностями

инфантилизм

высокая восприимчивость к инфекциям

Феномен окклюзии сосудов

макроинфаркты

микроинфаркты

с болевыми кризами в области живота, грудной клетки, суставов

Возникновение болевого криза провоцируется инфекцией или охлаждением

Повторные кризы накапливают функциональные и органические изменения в органах

Абдоминальные боли

Атралгии

Неврологические осложнения

имитируют острую хирургическую патологию

боли в кистях и стопах, синдром кисть-стопа

гемипарез, судороги, нарушение сознания

Поражение печени

Поражение сердца и СС недостаточность

Почечная недостаточность с гематурией

инфаркты, абсцессы, фиброз

Изменения костей

Изменения кожи

Изменения глаз

асептический некроз

хронические язвы

инфаркты сетчатки

остеомиелит

дистальных отделов

отслойка сетчатки

остеосклероз

нижних конечностей

кровоизлияния в стекловид тело

Анемия

гемолитические кризы

один из первых симптомов

Гетерозиготные носители аномального гемоглобина

не имеют проявлений заболеваний

при гипоксии у них может быть

микрогематурия

почечные кровотечения

ДИАГНОСТИКА

Клинический анализ крови

нормохромная анемия

микроцитоз

пойкилоцитоз

серповидные эритроциты

ретикулоцитоз 10-40 %

обнаруживаются нормобласты

тромбоцитоз

Миелограмма

В период кризов

в костном мозге

апластические изменения

Электрофорез гемоглобина

При гомозиготной форме

2-20% HbF

2-4% HbA2

70-90% HbS

Во время гемолитического криза в сыворотке крови повышен билирубин

в кале и моче – уробилиноген

ЛЕЧЕНИЕ

Специфических методов терапии нет

Симптоматическая терапия

устранение провоцирующих факторов

гемотрансфузии

внутривенная гидратация

поливалентная пневмококковая вакцина

аналгетики

своевременное назначение антибиотиков

фолиевая кислота 1 мг внутрь

ТАЛАССЕМИЯ

группа хронических анемий

с дефектным синтезом гемоглобина

стран Средиземноморья

Африки, Закавказье

Юго-Восточной и Средней Азии

количественные изменения синтеза цепей глобина

альфа, бета, гамма, дельта

в результате делеции генов, кодирующих этот процесс

Приводит к снижению гемоглобина

и морфологическим нарушениям эритроцитов

виды талассемии

В зависимости от спектра генетических нарушений цепей глобина
гетерозиготная бета-талассемия гомозиготная бета-талассемия (большая Талассемия, болезнь Кули) альфа-талассемия-2, “немая” – гомозиготная по одному генному дефекту альфа-талассемия-1 – гетерозиготная по двум генным дефектам или гомозиготная по одному

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

обусловлена внутриклеточным   гемолизом

с развитием гипохромной анемии

с явлениями неэффективного эритропоэза и гемосидероза

 желтуха  с увеличением непрямого билирубина
 спленомегалия  селезенка достигает значительных размеров
 Гиперплазия костного мозга  утолщение костей лицевого черепа  монголоидные черты лица
 ”гемолитическое” лицо  несмыкание челюстей
 патологические переломы  Рост и физическое развитие замедляется
    задерживается половое cозревание
 кардиомегалия  Отложения железа в сердце, сердечная недостаточность

Клинические проявления талассемий варьируют по степени тяжести

в зависимости от молекулярного патогенеза различных форм

Гомозиготная  бета-талассемия, анемия Кули

наиболее тяжелая форма

проявляется на 4-6 месяце

живот от 1 до 30 лет

Гетерозиготная бета-талассемия

протекает более доброкачественно

с анемией легкой степени
  с умеренной желтухой и увеличением селезенки

 ДИАГНОСТИКА

Клинический анализ крови
анизоцитоз пойкилоцитоз мишеневидные эритроциты Нв 30-100 г/л
ретикулоциты повышены цветовой показатель гипохромный

Миелограмма

активный гемопоэз

недостаточное количество гемоглобинизированных эритрокариоцитов

но гемопоэз неэффективен

Десфераловый тест

В организме повышенный запас железа

ЛЕЧЕНИЕ

 симптоматическое  предотвращение гемосидероза
 трансфузия эритроцитов  десферал – в дозе 10 мг/кг массы тела детям
    десферал – в дозе 500 мг/сут. – взрослым
 спленэктомия.  фолиевая кислота по 0,005г 2 раза в день

Приобретенные  гемолитические  анемии

обусловлены образованием антител

к собственным антигенам эритроцитов

что приводит к их гемолизу

Имеются антиэритроцитарные антитела следующих типов

 образуются при несовместимой трансфузии  реагируют  при Т тела  реагируют  при низких  Т  образуются против  модифицированных  экзогенных факторов
 при иммунизации беременной антигенами  эритроцитов плода

Аутогемолитические анемии вторичные могут осложнять другие заболевания

коллагенозы

хронический гепатит

злокачественные опухоли

СПИД, СКВ

АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

 развивается в любом возрасте  Начало обычно острое
 чаще болеют взрослые, женщины  с признаками внутрисосудистого гемолиза
 Повышение непрямого билирубина в кр  Наличие в моче гемоглобина и гемосидерина
 Тромботические осложнения  ног, мезентериальных, воротных вен

Спленомегалия

Анемия тяжелая

Сфероцитоз

Полихроматофилия

 Главный диагностический критерий  положительная проба Кумбса
 положительный антиглобулиновый тест   взаимодействие антител с IgS

АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

развивается внезапно

после инфекций

микоплазменная пневмония

инфекционный мононуклеоз

лимфопролиферативные состояния

Провоцирующий фактор переохлаждение, вызывающее острый гемолитический криз
Крапивница акроцианоз ушей, носа, пальцев спазм сосудов
Гемолиз не выражен не сопровождается гемоглобинемией
В мазках крови Анемия и ретикулоцитоз умеренные, эритроцитарные агрегаты

Холодовые агглютинины – антитела класса IgM, реагируют с гликопротеинами мембраны ЭЦ

определяются в высоком титре при помощи непрямой реакции Кумбса

АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ДВУХФАЗНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ (СИНДРОМ ДОНАТА-ЛАНДШТЕЙНЕРА)

характеризуется острым гемолитическим кризом

с гемоглобинурией, синдромом Рейно

появляется после переохлаждения (питье холодной воды, купание)

Появляются сильные боли в спине и ногах

рвота, понос, гепатоспленомегалия

выделяется моча темно-коричневого цвета

Серологическое исследование

выявляет холодовые гемолизины Доната-Ландштейнера

которые фиксируются на ЭЦ при низкой температуре

и лизируют ЭЦ после повышения температуры

ЛЕЧЕНИЕ

 спленэктомия  при частых рецидивах заболевания, коротких ремиссиях
 глюкокортикоиды  При кризе  преднизолон в дозе 60-80 мг в сутки
 цитостатики:  при неэффективности от применения гормонов и спленэктомии
 имуран (200-250 мг/сут)  циклофосфан (400 мг/сут)  6-мекаптопурин (150-200 мг/сут)
 винкристин (по 2 мг 1 раз в неделю)  Курс лечения 2-3 месяца