МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

формы заболевания

в результате нарушения синтеза ДНК

в условиях дефицита витамина В12 (цианкобаламина)

и фолиевой кислоты

В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ (пернициозная, цианкобаламинодефицитная)

ЭТИОЛОГИЯ
нарушение поступления нарушение всасывания повышенная потребность конкурентное поглощение В12 нарушения метаболизма
вегетарианство заболевания желудка беременность глистная инвазия алкоголь
гипертиреоз
парентеральное питание заболевания тонкого киш. грудной возраст дисбактериоз кишечника лекарства, нару-шающие синтез ДНК
гемодиализ
нарушение поджелудочной железы хроническая гемолитическая анемия

ПАТОГЕНЕЗ

Витамин В12 поступает в организм с белковыми продуктами животного происхождения
мясо, печень, молоко
Для его всасывания необходимо наличие внутреннего фактора гастрогликопротеид 50000 далтон образуется париетальными клетками желудка

Комплекс витамина В12 и внутреннего фактора

транспортируется в дистальные отделы подвздошной кишки

витамин В12 транспортируется в капиллярную сеть

где связывается с другим транспортным протеином – транскобаламином

и поглощается печенью, костным мозгом и клетками других органов

За сутки всасывается 4-5 мкг витамина В12

В12  депонируется в печени

его запасов достаточно на 3-5 лет

Кофермент витамина В12 метилкобаламин

катализирует процесс перехода фолиевой кислоты в ее активную форму

способствует образованию из уридинмоно-фосфата тимидина

При дефиците витамина В12

нарушается синтез ДНК

но синтез РНК продолжается

Цитоплазма опережает в своем созревании ядро

появляются клетки с увеличенной массой

с повышенной степенью зрелости цитоплазмы

В костном мозге образуются мегалобласты

мегалоциты и макроциты

большие эритроциты, насыщенные гемоглобином

Нарушается нормальное созревание клеток

Поражаются все линии кроветворения – лейкопения и тромбоцитопения

НЕЭФФЕКТИВНЫЙ ЭРИТРОПОЭЗ – ретикулоцитопения

Недостаток витамина В12

способствует биохимическим нарушениям

дефект превращения гомоцистеина в метионин

который необходим для выработки

холина и холиносодержащих фосфолипидов

участвующих в метилировании миелина

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

АНЕМИЯ
  развивается медленно и незаметно   может быть различной степени выраженности
  По мере истощения запасов В12 в печени   отмечается прогрессирование анемии
  слабость   головные боли   Кожа бледная с лимонным оттенком
  утомляемость   головокружение   Желтушность склер, одутловатость лица
  сердцебиение   одышка   Отечность нижних конечностей

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия

 ”шум волчка” на яремных  венах

 Т субфебрильная

 Систолическим шумом на верхушке и на легочной артерии

 Нарушения реполяризации  на ЭКГ

 отрицательные зубцы Т во всех отведениях

ПОРАЖЕНИЕ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

  Снижение аппетита  боли в животе   отвращение к некоторым продуктам
 Глоссит – ощущение “жжения” и боли в языке  перемежающиеся запоры и поносы
 Края и кончик языка ярко-красного цвета, с изъязвлениями и афтозными изменениями
 В дальнейшем сосочки языка атрофируются и он становится “лакированным”
 Атрофия СО ЖКТ сочетается с воспалением  стойкая ахилия
 Диспептические явления  отрыжка, тошнота  У 50 % больных увеличение печени

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

  фуникулярный миелоз боковых и (или) задних столбов спинного мозга
  разрушение миелиновых оболочек  с дегенерацией аксонов и гибелью нейрона

При поражении задних столбов спинного мозга

 потеря пространственной,  глубокой и вибрационной  чувствительности  атаксия и нарушение  координации  движений пальцев рук  но болевая чувствительность  сохраняется
 чувство “ползания мурашек”  шаткость и неуверенность при ходьбе
 атрофия мышц нижних  конечностей  дисфункция тазовых органов по типу недержания
 сухожильные рефлексы снижены  

При избирательном поражении боковых столбов спинного мозга

 симптомы  спастического  спинального  паралича  положительные  патологические  симптомы  Бабинского и  Ромберга  гиперрефлексия
 нижний спастический парапарез
 нарушение функции тазовых органов

ПСИХИЧЕСКИЕ  НАРУШЕНИЯ

поражаются периферические и черепные нервы и головной мозг
 бред  раздражительность  снижение памяти
 галлюцинации  депрессия  нарушаться восприятие желтого и  синего цветов
 психозы  слабоумие

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Периферическая кровь
 гиперхромная анемия  цветовой показатель выше 1 и достигает 1,5
 количество ЭЦ снижается в большей степени, чем концентрация гемоглобина
 повышенная концентрация гемоглобина в каждой клетке
 Эритроциты морфологически  изменены,  больших размеров

макроциты

эритрокариоциты

мегалоциты

мегалобласты

пойкилоцитоз

шизоцитоз

 Эритроциты с остатками ядер

кольца Кэбота

тельца Жолли

 Ретикулоциты

Количество снижено или отсутствуют

 Лейкопения

Нейтропения с характерным сдвигом вправо

 Моноцитопения

Гигантские нейтрофилы с полисегментацией ядер

 Эозинопения

Тромбоцитопения

относительный лимфоцитоз

Миелограмма : нарушение созревания клеток

Эритроидная гиперплазия

Нарушается созревание гранулоцитов

 Большое количество мегалобластов с ранней гемоглобинизацией цитоплазмы
 Неэффективный эритропоэз  отсутствуют оксифильные формы
 Снижается соотношение миелоидных и эритроидных элементов

Биохимические показатели

  Распад до 90 %  мегалобластов в  крови  повышается непрямой билирубин
 увеличиваетя стеркобилинв кале
 возрастает активность лактатдегидрогеназы
 Дефицит   Витамина В12  в  сыворотк

Нормальные показатели составляют 200-900 нг/мл

Уровень ниже 100 нг/мл свидетельствует о недостатке витамина В12

 Определение в моче

метилмалоновой  кислоты

пропионовой кислоты

Тест  Шиллинга

Внутрь радиоактивный витамин В12

спустя 1-6 часов в/в вводят 1000 мкг немеченного В12

для насыщения печеночного депо

Затем измеряют содержание радиоактивной метки в суточной моче

ЛЕЧЕНИЕ В12-ДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ

  Цианокобаламин  по 400-500 мкг в/м  1 раз в день
 Оксикобаламин  по 1 мг/сут через день  на протяжении 4-6 недель
 На 3-4 день  от начала лечения  улучшается картина крови
 трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое
 неврологические нарушения остаются на протяжении до 18 месяцев
 введение витамина В12  продолжить 1 раз в неделю в течение 2 месяцев

 ПЕРЕЛИВАНИЕ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ МАССЫ медленно в начальной дозе 100 мл

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

  заболевание  с мегалобластным типом кроветворения  в результате нарушения синтеза ДНК
 у детей  у лиц молодого возраста  у беременных

ЭТИОЛОГИЯ

  недостаточное  поступление  недостаточное  всасывание  нарушение метаболизма  повышенная потребность
 искусственное  вскармливание  синдром слепой  кишки  метотрексат  беременность
 5-фторурацил  лактация
 алкоголизм  болезнь Крона  6-меркаптопурин  грудной возраст
 отсутствии  сырых овощей и  фруктов  мальабсорбция  азатиоприн  хронические  гемолитические анемии
 кишечные инфекци  арабинозид
 спру  цитозин
 

ПАТОГЕНЕЗ

 Фолаты  всасываются в 12-ти  перстной кишке  верхнем отделе тощей кишки
 В эпителиальных  клетках  полиглутаматы  восстанавливаются до тетрагидрофолатов
  Тетрагидрофолиевая  кислота   кофермент в биосинтезе пуриновых нуклеотидов

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

головокружение, слабость, одышка

Атрофические процессы СОнезначительные

сердцебиение, бледность, спленомегалия

желудочная секреция снижена

мегалобластный тип эритропоэза

снижение уровня фолиевой кислоты

фолиевая кислота в дозе 5-15 мг/сут на протяжении 4-6 недель до улучшения плказателей


АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

 значительное угнетение  костномозгового кроветворения  с нарушением созревания эритроидных,  миелоидных и мегакариоцитарных элементов  панцитопенией
 в молодом и среднем возрасте  чаще у женщин

ЭТИОЛОГИЯ

  апластическую анемию  Фанкони  наследуются по аутосомно-рецессивному типу
 анемию Эстрена-Дамешека
 У 50% больных не удается установить этиологический  фактор  идиопатические

ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

вызывают  депрессию костного мозга

 лекарственные  препараты  химические  вещества  ионизирующая  радиация  инфекционные агенты
 цитостатики  бензол  вирус Эбштейн-Барра
 иммунодепрессанты  мышьяк  вирусы инфекцион. гепатита
 антибиотики  инсектициды  ВИЧ-нифекция
 Апластические  состояния  при замещении  костного мозга  метастазами злокачественных опухолей
 миелофиброзе, болезнях накопления

ПАТОГЕНЕЗ

   Нарушение обмена ДНК  сопровождается угнетением гемопоэза
 патология полипотентных  гемопоэтических  стволовых клеток  сопровождающаяся уменьшением их количества и  функциональной несостоятельностью

↓ колониеобразующей способности костного мозга

 нарушение  стромы  составляющей  микроокружение стволовым  клеткам  определяющей их дифференциацию
 изменение метаболизма  кроветворных клеток   иммунные механизмы: антитела, направленные против  антигена на уровне стволовой клетки

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

поражения всех 3 ростков кроветворения

общеанемические симптомы

кровоточивость

инфекционные осложнения

Симптоматика зависит от степени выраженности панцитопении

При остром и подостром вариантах

 слабость  сердцебиение  одышка  головокружение  анорексия  боль в костях

Геморрагический синдром

 кровотечения  из носа

десен

почек

желудка

матки

 выражены  незначительно  кровоизлияния в сетчатку и центральную нервную систему
 бледность кожных покровов и слизистых с восковидным оттенком
 петехии,  экхимозы  На коже, слизистых и коньюнктивальных оболочках
 лихорадочное  состояние  обусловлено присоединением вторичной инфекции
 Поражение  серчечно- сосудистой  системы  глухость тонов  систолический шум на верхушке и сосудах
 смещение границ сердечной тупости

При хроническом варианте

 начало  медленное  кровотечения  присоединение инфекционных заболеваний

Клинический анализ крови

панцитопения

 лейкопения

 тромбоцитопени

 Анемия нормохромная или гиперхромная

 Эритроциты нормохромно-нормоцитарные, возможен незначительный макроцитоз
 Ретикулоциты в незначительном количестве или полностью отсутствуют
 Количество лейкоцитов менее 1,5х109/л  Фагоцитарная  активность ЛЦ снижена
 Уменьшение количества тромбоцитов  относительный лимфоцитоз

Исследование костномозгового пунктата

уменьшение клеточных элементов как гранулоцитарного, так и эритроцитарного ряда

с нарушением созревания их на ранних стадиях

 Мегакариоциты встречаются редко или отсутствуют  Опустошение костного мозга
 При прогрессировании заболевания обнаруживаются единичные костномозговые элементы
 В тяжелых случаях гемопоэтические элементы замещены жировой тканью

Исследование трепанобиоптата

  занчительно уменьшено количество клеток  мегакариоцитарной  и миелоидной линии

 пребладает жировая ткань

Биохимические исследования сыворотки крови

повышена концентрация железа

железосвязывающая способность нормальна

процент насыщения трансферрина около 100

Гемосидероз генерализованного характера

пигмент выявляется в печени, селезенке, коже, костном мозге, лимфатических узлах

ЛЕЧЕНИЕ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ

Спленэктомия

при отсутстии эффекта от применения глюкокортикоидов

Переливание крови и ее препаратов

 только при особой необходимости  Трансфузии эритроцитов, лейкоцитов, ТЦ

Трансплантация костного мозга

 эффективный метод лечения  особенно у лиц молодого возраста
 Идеальным донором является  однояйцевый близнец или подобранный по HZА-системе

Глюкокортикоиды

  при аутоиммунной форме  стимулируют эритроцитарный и мегакариоцитарный ростки
 преднизолон  60-120 мг  с последующим переходом на 15-20 мг в сутки
     от 4 недель  до 3-4 месяцев

Анаболические препараты

  неробол  по 20 мг/сут  сустанон-250 1 раз в месяц

Антилимфоцитарный глобулин

подавляет антитела против клеток крови, эффект  отмечен у 60% больных
 в/в капельно  по 120-160 мг  1 раз в день  в течение 10-15 дней

Иммунодепрессанты

подавление продукции гамма-интерферона и фактора некроза опухолей
 Циклоспорин А (сандиммум)  по 5 мг/кг в сутки внутрь или в/в 2-6 месяцев
 6-меркатопурин  по 50-100 мг
 циклофосфан  100-150-300 мг в сутки в течение 4-6 недель

Лечение колониестимулирующими факторами

гранулоцитарные колониестимулирующие  факторы

гранулоцитарно-макрофагальные факторы роста

ленограстим

лейкомакс

фил-грастим

 молграмостим

нартограстим

в/в 5 мкг/кг/сут в течение 14 дней

snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake