Вирусный гепатит С

Лавинообразный рост заболеваемости

Преимущественное поражение лиц молодого возраста

Высокая 80% частота хронизации

Реальная угроза перехода в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному

Краткая характеристика вируса гепатита С

 Семейство Флавивирусов  РНК-содержащий  небольшой  30 – 40 нм в диаметре
 ВГС покрыт оболочкой  Оболочка состоит из 3  структурных белков  нуклеокапсидный белок С-соrе
 гликопротеины оболочки Е1 и Е2
 ВГС содержит 5 неструктурных белков с
ферментативной активностью NS1, NS2, NS3, NS4,  NS5
 Геном представлен одноцепочечной  положительно заряженной РНК

Характерные особенности ВГС-инфекции

  Не имеющая аналогов изменчивость (гетерогенность) ВГС: 11 генотипов, 80 субтипов

Высокая степень изменчивости с образованием мутантных штаммов

Скорость мутирования значительно превышает скорость репликации вируса

 ВГС не имеет интегративных форм  В жизненном цикле ВГС нет ни  матричной, ни промежуточной ДНК
 Циркуляция вируса в минимальных концентрациях  Медленная репликация

Низкая иммуногенность ВГС – нет формирования протективного иммунитета

 Возможно повторное инфицирование  Возможно многолетнее персистирование
 Репродукция ВГС в виде огромного количества  иммунологически различных штаммов

«Квазиразновидности» (кажущиеся разновидности) избегают иммунного надзора -

«ускользание» от иммунного ответа

Наиболее лабильны поверхностные антигены – основная мишень иммунного ответа

 Скорость образования новых  антигенных вариантов больше,
чем скорость их нейтрализации
 К каждому из белков вирусного полипротеина
 Образуются вируснейтрализующие антитела
 АТ высокоспецифичны (анти-ВГС)

АТ не способны нейтрализовать вновь появляющиеся варианты вируса

Иммунология HCV: Исход инфекции зависит от

  приобретенного иммунного ответа  или врожденного иммунного ответа (?)

Для элиминации вируса необходим

 эффективный иммунный ответ типа 1 (Th1,  клеточный) на вирусные белки  рекрутирование в печень специфических  эффекторных клеток

зависят от локальной активности специфических индуцибельных цитокинов

Иммунные дисфункции при хроническом гепатите С

Уменьшение количества
Субпопуляционный дисбаланс Т-хелперов
СD4+ (Т-хелперы) увеличение Т-хелперов 2 (контролируют гуморальный иммунитет) снижение Т-хелперов 1 (контролируют клеточный иммунитет)
CD8+ (Т-супрессоры)
CD16+(Т-естетсвенные киллеры)

Дисбаланс цитокиновой регуляции

↓ ИЛ-2

↓ ИФН-γ

↑ ИЛ-1β

↑ ТНФ-α

↑ ИЛ-4

Способность HCV к выживанию несмотря на иммунный ответ хозяина обусловлена

Способность HCV изменять профиль цитокинов, секретируемых Т-клетками

Резистентность к эффектам антивирусных цитокинов (в т.ч. интерферона)

Экспрессия АГ HCV в зараженных клетках нарушает их антиген–презентирующую функцию
неполная активация анти–HCV–специфических Т-ЛФ
Связывание Е2 (белок оболочки вируса) с HCV-рецептором (CD81) подавляет активность клеток – естественных (натуральных) киллеров (NK)
Высокая частота вирус–специфичных эффекторных клеток с активированным фенотипом памяти (CD45RO+CD69+) у людей с инфекцией HCV, разрешившейся либо спонтанно, либо с помощью антивирусной терапии

 

Баланс между способностью к ответу Th1 и Th2 ключевое событие в эволюции инфекции HCV
Отвечающие на лечение пациенты имеют ↑ секрецию лимфоцитами ИФНγ и ИЛ-10
У неответивших на лечение больных такого усиления секреции не наблюдается

Некоторые аспекты иммунопатогенеза HCV- инфекции

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны
Персистенция ВГС Перманентная изменчивость ВГС Внепеченочная репликация в циркулирующих макрофагах-моноцитах
Длительное латентное течение “ласковый убийца” – длительный латентный период 10 – 18 лет

Темпы прогрессирования ХГС зависят от

Бурное прогрессирование процесса Состояние иммунной системы Сопутствующие заболе-вания: алкоголизм, наркомания Суперинфекция, коинфекция
Смертельный исход Цирроз печени Гепатокарцинома в три раза >, чем при ВГВ

Клинические формы вирусного гепатита С

95 % случаев безжелтушная субклиническая форма 50-80 % – хронические формы ХГ
ВГС длительно персистирует Поздняя диагностика ВГС в далеко зашедших стадиях
Иммунологическая опосредованность повреждения печени
Аутоиммунный компонент патогенеза ХГС ВГС может вызвать индукцию антител к ядерным антигенам, микросомам печени и почек

Важнейшие диагностические критерии хронического гепатита С

Биохимические показатели функции печени
Отсутствие серологических маркеров гепатита А, В Наличие антител к ВГС
Наличие антител к cor- и ns-4 антигенам вируса
Выявление РНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Лечение ХВГС

α-интерферон (ИФН-а)
монотерапия
3 000 000 МЕ
3 раза в 1 нед
в течение 6 мес
Препарат выбора при ХВГС
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 22%
УВО при естественным течении у 1%

Комбинированная противовирусная терапия является методом выбора

у лечившихся ИФН в случаях отсутствия ответа в течение 3—6 мес
ИФН 3 000 000 МЕ
3 раза в нед (24 нед)
УВО удается достичь у 30—40%
УВО инфицировных 1-м генотипом НСV 5%
+Рибавирин 1000—1200 мг/сут Уменьшение прогрессии фиброза печени

Использование пегилированных интерферонов

Присоединение к молекуле стандартного ИФН

инертного нетоксичного полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)

значительно ↑ длительность действия ИФН

повышает эффективность лечения ХВГС

«Пегасис»пэгинтерферон альфа-2а

Высокая молекулярная масса 40 кДа 50-часовый период полувсасывания ограниченное распределение в организме – кровоток, печень, селезенка
Не требует индивидуального подбора дозы препарата в зависимости от массы тела длительно сохраняются терапевтические концентрации в крови (7 сут)
«Пегасис» 1,5 мкг/кг/ нед 4 нед УВО 54% при 1-м генотипе вируса
0,5 мкг/кг/ нед 44 нед
+рибавирин 1000-1200 мг/сут 48 нед УВО 84% при 2-м и 3-м генотипах вируса

Комбинированная терапия

ИФН-альфа 3 млн МЕ 3 раза в нед 26 нед Биохим. ответ у 37% с НСV 1-го генот.
+ Тимозин-α 1,6 мг 2 раза в нед 26 нед Биохимический ответ у 55% с НСV 2-го и 3-го генотипа

Задаксин — синтетический лиофилизат тимозина-α

Идентичен пептиду тимуса человека, двойной механизм действия

противовирусное

влияет на формирование иммунного ответа

Увеличение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на инфицированных клетках Пвышает способность иммунокомпетентных клеток распознавать дефектные клетки, подавлять репликацию вируса
Стимулирует пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток костного мозга
↑ количества NK клеток, Т-хелперов и NK
↑ уровень интерферона-гамма и ИЛ-2
Уменьшает апоптоз Т-лимфоцитов

Ремантадин (амантадин, альгирем)

противовирусное действие на РНК-содержащие вирусы
прерывает транскрипцию геномов НСV прерывает выход НСV из клетки
амантадин 200 мг/сут 6 мес.    
+ИФН-а 3 000 000 МЕ      

Патогенетическая терапия потенцирует противовирусный эффект ИНФ

Производные УДХК урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан, урсохол)
Мембраностабилизирующее Гепатопротективное
антихолестатическое
уменьшает
фиброз
блокирует патологический каскад медиаторов апоптоза Гипохолестеринемическое

 

Для ИФН – резистентных пациентов Для пациентов с непереносимостью ИФН
Тα1 + пегилированный ИФН Тα1 + рибавирин
Тα1 + рибавирин + ИФН Тα1 + амантадин + рибавирин
MIMP + пегилированный ИФН MIMP + амантадин + рибавирин
MIMP + рибавирин + ИФН