ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

диффузныйполиэтиологическийвоспалительныйпроцесс в  печени
вызван первичным поражением гепатоцитов
продолжается не менее 6 месяцев
потенциально способен трансформироваться в цирроз печени

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Гепатитов и циррозов В Европе 1% взрослых Ежегодно заболевает 2 миллиона в мире
В Украине 3% взрослых протекают латентно у 30%

ЭТИОЛОГИЯ

Гепатит
РНК-содержащ
род
Семейство
Путь передачи 
Инкубационный период
Вирусоносительство
Хронические формы
А + Hepato-virus Picorna-viridae фекально-оральный 2-6 недель нет нет
ПЦР :  РНК HAV В 50% случаев болезнь протекает субклинически
ИФА :  HAAg, анти-HAV IgM, анти-HAV IgG
В ДНК Hepato-virus Hepanda viridae парентераль 1-6 месяцев 10% 10%
ПЦР :  ДНК HВV ИФА :    HBsAg, HBeAg, анти-HBe, анти-HBs HBcAg,        анти-HBc IgM, анти- HBc IgG,
С + Hepato-virus Flavi-viridae парентераль 1-6 месяцев 30-50-80%
ПЦР :  РНК HCV ИФА :  анти-HCV IgM, анти-HCV IgG
Д + вироид парентераль
ПЦР :  РНК HDV активен лишь в присутствии вируса гепатита В
ИФА :  HDAg, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG
Е + Hepato-virus Calici-viridae фекально-оральный 15-45 дней нет нет
ПЦР :  РНК HEV Мексика, Азия и Африка
ИФА :  HEAg, анти-HEV IgM, анти-HEV IgG
острая форма тяжелая,  молниеносная, с массивными некрозами,  летальная
G + Hepato-virus Flavi-viridae парентераль
ПЦР :  РНК HGV ИФА :  анти- HGV E2
гигантские многоядерные клетки (синцитиальный гепатоклеточный гепатит)
TTV ДНК Circino-viridae фек/оральн., парентераль
ПЦР :  ДНК TTV ИФА :  нет

 

Токсические гепатиты хлорированные углеводороды бензол и его производные соли тяжелых металлов
авиа-, машиностроение хим. промышленность дезинфекция, дезинсекция
Алкогольные поражения печени жировой гепатоз алкогольный гепатит цирроз печени
Токсико-аллергические (лекарствен.) ХГ противотуберкулезные препараты психотропные гормоны
антибиотики сульфаниламиды
Аутоиммунные АТ к клеткам печени молодые женщины
Холестатические ХГ токсическое действие желчных кислот
накопление желчи, сдавление желчевыводящих путей
опухоли гепатопанкреато-дуоденальной зоны индуративный панкреатит ЖКБ
Неспецифичесий реактивный гепатит Реакция печеночной ткани на внепеченочные заболевания или токсические эндогенный или экзогенные факторы
гастрит панкреатит энтероколит язвен. болезнь
опухоли различной локализации инфекционные заболевания ожоговая болезнь системные заболевания
антигены и токсины попадают в  портальную вену вызывают неспецифические воспалительные и дистрофические изменения в ГЦ

ПАТОГЕНЕЗ

Основные механизмы повреждения печени

Химическое повреждение

В печени происходит метаболизм ксенобиотиков

1) введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы

2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами

УДФ-глюкуронилтрансфераза

локализован не только в гепатоцитах

Глюкуронизация – основной вид конъюгации при детоксикации веществ

Глутатион-S-трансфераза.

но также в синусоидальных эндотелиальных клетках

Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с цитохром Р450-системой

Служит для быстрой инактивации метаболитов

Образованных при метаболизме ксенобиотиков

5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток

1) Повреждения плазматической мембраны (МБР) и цитоскелета 2) Дисфункция митохондрий 3) Утрата внут-риклеточного ионного гомеостаза 4) Активация ферментов деградации веществ: 5) Окислительный стресс: следствие несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки
Разрывы в мембране Нарушение окисли-тельного Повышение Na Ca в цитозоле протеиназы, нуклеазы, фосфолипазы
Порообразую-щие белки: система комплемента, перфорин ЛФЦ фосфори-лирования в МБР мито-хондрий Уменьшение К в цитозоле Повреждение мембран Образование свободных радикалов
Ca активирует Ca-зависимые протеиназы, фосфолипазы,  эндонуклеазы ФрагментацияДНК Образование реактивных метаболитов:
выход ферментов цитозоля в кровь (АСТ, АЛТ) Истощение резервов АТФ Митохонд-риальная фосфолипазная активность супероксидный радикал, гипохлорит, хлорамины, синглетный кислород, пероксирадикалы, гидроксильный радикал
Активация ПОЛ и разрушение липидов бислоя Повреждение внутренней МБР митохондрий Ca-зависимые разрывы мемб-раны, мито-хондрииальные дисфункции Некротические изменения в клетке
Истощение запасов АТФ Появление но-вых антигенов Механизмом повреждения клеток

Иммунные механизмы гепатотоксичности

                       1. Иммуноаллергическая гепатотоксичность

Иммунный ответ возможен

против гаптенов

против неоантигенов

метаболиты ковалентно связываются с белками превращаются в гаптены

формирование новых антигенных детерминант при окислительном повреждение белков

Модифицированные белки вызывают иммуноаллегические эффекты:

запускают лимфоцитоопосредованную цитотоксичность как антигены инициируют образование циркулирующих антител

2. Цитотоксические лимфоциты

основные механизмы проявления цитотоксичности лимфоцитов
Т-лимфоциты находят АГ клеток-мишеней эндонуклеазный гидролиз
активируются при взаимодействии с ними при межклеточном взаимодействии
выделяются цитотоксические агенты изменяет проницаемость плазматической мембраны
вызывающие цитолиз клеток-мишеней

3. Система комплимента

                        Состоит из каскада белков плазмы крови, многие из них синтезируются в печени

Активация системы при связывании С1-компонента с иммунным комплексом

сопровождается повышением фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов (С3b) активацией клеток Купфера и нейтрофилов формированием на клеточной поверхности атакующего мембрану комплекса (C5b-С9)

4. Клеточные кооперации

Активация клеток Купфера

Поступление нейтрофилов из циркуляции

освобождение ими хемоаттрактантов

активированные НФ прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам

интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента

активированные НФ продуцируют свободно-радикальные формы кислорода

Печеночные макрофаги

Синусоидальные эндотелиальные клетки

образуют токсические медиаторы

эндотелий фенестрирован

вызывают агрегацию тромбоцитов

не имеет базальной мембраны

формируются микротромбозы

Микротромбозы, нарушение оттока крови

развивается локальная гипоксия

ишемия печени

появляются лобулярные некрозы

вторичное повреждением гепатоцитов

Апоптоз“запрограммированная гибель клеток”

физиологический процесс клеточного обновления
фрагментация ДНК сморщивание, конденсация хроматина без воспалительной реакции
связывание лиганда APO-1/Fas с рецепторной системой CD95 инициирует процесс апоптоза
через инициацию апоптоза реализуется Т-лимфоцитарная  цитотоксичность естественная киллерная цитотоксичность

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

                      Астено-вегетативный синдром

Слабость

снижение работоспособности

утомляемость

нервозность

ипохондрия

Болевой синдром

Постоянные или периодические тупые, ноющие в правом подреберье или эпигастрии
Эквивалент боли чувство тяжести в правом подреберье
Усиливаются после физической нагрузки приема лекарств  погрешностей в диете

Диспепсический синдром

Снижение аппетита

Извращение вкуса

Сухость во рту Горечь во рту

Тошнота, рвота

Метеоризм, расстройство стула

Геморрагический синдром

Геморрагии на теле

Легкая ранимость десен

Носовые кровотечения

Холестаз

Стойкая или перемежающаяся желтуха

Кожный зуд

Потемнение мочи

Обесцвечивание кала

Отечно-асцитический синдром

Уеличение живота Отеки нижних конечностей

Дисэндокринный синдром

↓ Либидо Гнекомастия Феминизация у мужчин Аменорея у женщин

Суставной синдром

Боли в суставах постоянные или периодические не сопровождаются их деформацией без анкилозов Боли в мышцах

Лихорадочный синром

Повышение температуры Тахикардия Интоксиакция

Печеночная энцефалопатия

выпадение дезинтоксикационной функции печени

Снижение памяти Сонливость Неадекватность поведения Дезориентация Печеночная кома

Физикальные данные

кожа бледная серовато-землистая “грязная кожа”
Желтуха Вначале появляется иктеричность слизистой оболочки мягкого неба и склер
шафрановый, красноватый оттенок при расширении сосудов кожи
оливковый, зеленоватый оттенок при длительной желтухе
следы расчесов на коже, ссадины, гнойнички
Зуд кожи вызывают желчные к-ты раздражают нервные рецепторы

“Печеночные знаки”, обусловлены гиперэстрогенемией

Сосудистые  звездочки На коже верх-ней половины туловища телеангиэктазии, звездчатые ангиомы от 1 мм до 2 см центральная часть и паукообразно расходящиеся тончайшие сосуды багрово-красного цвета
Печеночные ладони Пальмарная  эритема симметричное пятнистое покраснение большого пальца и мизинца (тенара и гипотенара)
Нарушение оволосения У мужчин оволосение по женскому типу выпадение волос под мышками, на туловище
Гинекомастия Увеличение грудных желез у мужчин
Striae distensae Белые полосы растяжения на коже живота, ягодиц, бедер
Кожные высыпания Петехиальная сыпь Синяки Носовые, маточные и другие кровоизлияния
Ксантомы Желтоватые внут-рикожные бляшки безболезненные, припод-няты над уровнем кожи на кистях, стопах, локтях, ко-ленях, аксилярных впадинах
Ксантелазмы На веках Нарушение обмена холестерина и липидов
Атрофия мышц ↓ мышечной массы нарушение белкового и гормонального обменов
“Карди- нальский” язык Истончение слизистой оболочки варикозное расширение сосудов языка сглаживание вкусовых сосочков языка язык гладкий, малиновый,   впечатление лакированной поверхности

 

Отеки Вначале на нижних конечностях Асцит в результате гипоальбуминемии или портальной гипертензии Асцит в сочетании с исхуданием и атрофией мышц плечевого пояса («паук»)
“Барабан-ные палочки” Диспротеин-емия Пальцы конечностей имеют вид барабанных палочек остеодистрофия, разрастание надкостницы
Гепато-мегалия Увеличение размеров печени обусловлено инфильтрацией иммунокомпетентными клетками холестазом портальной гипертензией
  ассимметрия в эпигастрии приподнятость правой реберной дуги опухолевид-ное выбухание смещается при дыхании

Пальпаторно и перкуторно

Край печени выступает на 1-6 см  ниже края реберной дуги по всем линиям. Край заострен Левая граница выходит за левую окологрудинную линию на 1-3 см Печень уплотнена, болезненная
При гепатитах поверхность печени гладкая
При циррозах печени поверхность печени бугристостая, неровная
Спленомегалия увеличение незначительное – 1-2 см у  10-25% больных активных ХГ

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

1. Клинический анализ крови
Анемия у 50% больных результат гемолиза, геморрагий Лейкопения, лимфопения или лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг. ↑ СОЭ

2. Клинический анализ мочи

“Мочевой синдром” Микрогематурия Умеренная протеинурия

3. Пункционная биопсия печени

Критерии степени активности гепатита и выраженности фиброза печени

French METAVIR Coope, rative Study Group (10 французских морфологов), 1994,

Система METAVIR

Степени активности некрозо-воспалительных изменений в печени Стадии фиброза
F0 нет фиброза
A0 нет некрозовоспалительной активности F1 портальный фиброз без септ
А1 минимальная активность F2 портальный фиброз с редкими септами
А2 умеренная активность
А3 выраженная активность F3 множество септ без цирроза
F4 цирроз

Стeпeнь активности хроничecкoгo вирусного гепатита (P. B. Kenneth, 1995).

Портальное воспаление Нарушение целости пограничной пластинки Некрозы ГЦ
А. Минимальная степень активности (I) Мини-мальное Очаговое; проникно-вение элементов воспаления в дольку Скудные очаговые
В – Слабовыраженная активность (II) Слабовы-раженное Очаговые фокусы Очаговые; Единичные «piecemeal» (перипорт.)
С – Умеренная сте-пень активности (III) Умерен- ное Очаговые; Лобулярные; «рiесеmеаl» (перипорт.)
D– выраженная сте-пень активности (IV) Значи-тельное «piecemeal»; Сливаю-щиеся мостовидные

Стадии фиброза при хроническом гепатите (пo P. B. Kenneth и соавт., 1995)

А - внутрипортальный фиброз а – центральная вена б – портальный тракт
б(1) – базальная пластинка
б(2) – междольковая вена
6(3) – междольковая артерия
б(4) – междольковый желчный проток
В - нарушение пограничной пластинки и проникновение фиброзных тяжей в дольку проникающий портальный фиброз
С – порто-портальный и портоцентральныи фиброз
D- цирроз

clip_image002 clip_image004

4. Биохимические исследования

               4.1. Синдром цитолиза:

Характеризует тяжесть воспалительно-некротического процесса

Внутриклеточные ферменты являются индикаторами цитолиза

При повышенной проницаемости мембран их активность увеличивается Мкмоль/л
АЛТ Аланаламинотрансфер. Цитозольн. ф-м умеренный некроз 0,1-0,6
АСТ Аспартатаминотранс. Митохондр. ф-м тяжелый некроз 0,1-0,4
ГДГ Глутаматдегидрогеназа Митохондр. ф-м тяжелый некроз
ЛДГ Лактатдегидрогеназа Цитозольн. ф-м умеренный некроз 1,0-4,0

4.2. Синдром холестаза

Индикаторы холестаза- мембраносвязанные ферменты

Обструкция тока желчи на уровне внутрипеченочных холангиол

ЩФ щелочная фосфатаза 0,7-2,2 мккат/л Ферменты располагаются на плазматической мембране гепатоцитов и в клетках желчных канальцев
ГГТП γ-глутамилтранспептидаза До 800 нмоль/л
ЛАП лейцинаминопептидаза
5-НТ 5-нуклеотидаза
Общий билирубин ↑ 8-20 ммоль/л Нарушение пигментного обмена
Конъюгированный билирубин ↑ 0-5 ммоль/л
Холестерин сыворотки крови ↑ 3,5-5,5 ммоль/л

4.3. Синдром иммунного воспаления

Диспротеинемия Повышенная антителообразовательная активность
α-глобулины ↑ 5-9% Ig A ↑ 1,8±0,3 г/л ЦИК 93,3±1,8 г/л
γ-глобулины ↑ 12-19% Ig M ↑ 1,0±0,2 г/л
Общий белок ↑ 70-90 г/л Ig G ↑ 8,0±1,1 г/л

4.4. Синдром печеночно-клеточной недостаточности

Альбумины ↓

55-65%

Холинэстераза ↓

Эстерифицированный холестерин ↓

4.5. Синдром печеночной гиперазотемии

Общий азот ↑ 15-25 ммоль/л Тирозин ↑ 0,06-0,14 ммоль/л
Мочевина ↑ 4-8 ммоль/л Триптофан ↑
Ароматические аминокислоты ↑ Фенилаланин ↑ 0,06-0,14 ммоль/л

5. Ультразвуковое исследование

Контуры Размер по Lin. Medioclavicul. Поверхность Эхогенность Диам. V.porta
Здор. четкие ≤ 12 см ровная, гладкая однородная ≤ 12 мм
ХГ неровные > 15-20 см Мелкоочаговые уплотнения. Чередо-вание зон повышенной и пониженной эхогенности («мозаичность») Извитость печеночных вен

6. Радиоизотопные исследования

время полупериода клиренса крови (Т 1/2 К) ↑> 4 мин время достижения макси-мальной концентрации в паренхиме (Т макс) ↑>26 мин время полупериода экскреции из печени (Т1/2 экс) ↑>130 мин

фармпрепарат распределяется в печени неравномерно

увеличение размеров печени

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

1. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
Альфа-интерферон
Реаферон рекомбинантный интерферон 3 млн ЕД 3 раза в неделю 12 недель
Бета-интерферон фибробластный интерферон
Гамма-интерферон
Интер-лейкин-2

2. ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Преднизолон 40 мг в сутки От 20-25 дней до 2 лет При  высокой активности ХГ
Имуран (азатиоприн) 100-150 мг/ сутки 3-6 и более месяцев

3. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

D-пеницилламин 0,6-0,9 г 1-6 мес увеличивает количество  Т-супрессоров
Тималин в/м 10-20 мг 5-7  дней увеличивает  количество  Т-лимфоцитов
Т-активин в/м 1мл0,1% 10-14 дней
Тимоген в/м 1мл0,01% 10-14 дней

4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КОФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Витамин Е По 1 капсуле 2-3 р/день 1-2 месяца)
Пиридоксальфосфат по 10-40 мг 3 раза в день улучшает липидный обмен (витВ6)
Кокарбоксилаза по 50 мг 1 раз в день в/м 20 дней , вит В1
Липоевая кислота 25-50 мг 3 раза в день 20 дней
в/м по 2-4 мл в день регулирует липидный обмен
Фосфаден (аденил) по 25-50 мг 3 раза в день 25-30 дней ( фрагмент АТФ)
Рибоксин ( инозие-F) по 0,2 г 3 раза в день 10-12 дней (предшественник   АТФ)
Эссенциале 2 капсулы 3 раза в день 1-2 месяца
в/в по 5-10 мл на 5% глюкозе (комплексный препарат: фосфолипиды, липоевая кислота,  витамины В1,  В2, В12, Е, РР)

5. ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ

Карсил (легалон, силимарин) по 35 и 70 мг 3 раза в день 1-2 месяцев Производные расторопши. Стабилизируют мембраны гепато-цитов, увеличивают содержание в них белка и АТФ
Силибор по 40 мг 3 раза в день 1-2 месяцев
Катерген (цианидол) 0,5 г 3 раза в день 1-2 месяцев Производное акации индийской
snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake snowflake