ПАРАТГОРМОН, КАЛЬЦИТОНИН И ВИТАМИН D гомеостаз кальция в организме

Околощитовидные железы
две пары небольших телец коричневого цвета размером 6х3х1 мм массой около 100-120 мг верхние 20-40 мг
нижние 30-50 мг
прилегают к задней поверхности ЩЖ имеют общие со ЩЖ кровообращение и иннервацию
Верхние околощитовидные железы Нижние околощитовидные железы
образуются из дорсальной части IV бронхиального кармана образуются вместе с вилочковой железой из III бронхиального кармана
спускаются каудально вместе со ЩЖ и располагаются на задней поверхности ЩЖ мигрируют вместе с тимусом, перекрещиваясь с верхними околощитовидными железами
могут быть эктопированными, в том числе в ЩЖ
Околощитовидные железы состоят из
Главные клетки
Ацидофильные клетки
Переходные (транзиторные)паратироциты
Обладают наибольшей секреторной активностью
различные по форме
крупнее главных клеток
небольшие клетки
гранулированная цитоплазма
светлая цитоплазма
ядра небольшие, темные
темные пузырьковидные ядра
Паратгормон секретируют мелкий комплекс Гольджи
Паратгормон секретируют
мелкий комплекс Гольджи
Стареющие, дегенерирующие клетки с небольшой гормональной активностью
редкие секреторные гранулы
ПАРАТГОРМОН
простая полипептидная цепь состоит из 84 амино-кислотных остатков молекулярная масса 9500 Д период полураспада 2 мин
Ген, кодирующий биосинтез локализуется на 11-й хромосоме связан с генами, кодирующими каталазу, кальцитонин, H-ras, инсулин и b-глобулин
Экспрессия гена паратгормона почти исключительно в главных клетках
В регуляции экспрессии гена паратгормона важное участие принимают
1,25(ОН)2D3 кальций влияют независимо друг от друга
Паратгормоноказывает разнообразно действие в зависимости от ткани-мишени
Паратгормон является прогормоном – его фрагменты обладают биологическим действием
аминотерминальный домен средний домен карбокситерминальный домен
аминокислотные остатки 1-34 аминокислотные остатки 28-48 аминокислотные остатки 53-84
ответственен за регуляцию минерального обмена посредством взаимодействия с рецепторами в костях и почках ответственен за транспорт кальция и фосфора через плаценту ответственен за регуляцию функции остеокластов
Варианты паратгормона - фрагменты гормонов имеют близкую гомологию
Препропаратгормон полицептид состоит из 115 аминокислотных остатков
отщепляется пептид, состоящий из 25 аминокислотных остатков обеспечивает транспорт препропаратгормона
Пропаратгормон состоит из 90 аминокислотных остатков
отщепляется полипептид из 6 аминокислотных остатков обеспечивает транспорт гормона из ЭПР в комплекс Гольджи
Секторный белок связывает пропаратгормон переносчик внутри цистерн ЭПР
Паратгормонподобный белок может взаимодействовать с рецепторами к паратгормону имеет более сложную, чем паратгормон, структуру
Ген локализуется на 12-й хромосоме экспрессируется во многих типах нормальных клеток
Биосинтез паратгормона регулируется
В течение короткого времени
В течение длительного времени
ионизированным кальцием
1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием
секреция паратгормона на протяжении суток имеет пульсирующий характер
Общая секреция гормона в течение 1 ч у здоровых лиц – 271,7±132,2 нг/л
Метаболизм и деградация паратгормона
в печени (около 62-70%)
в почках (30-38%)
Плазматические рецепторы паратгормона
гликопротеины молекулярной массой 800 кДа состоят из 585-594 аминокислотных остатков
имеет 3 цепи внеклеточного фрагмента 7 трансмембранных фрагментов
внутриклеточная часть рецептора представлена 3 петлями полипептидной цепочки
Взаимодействие паратгоромна с плазматическими рецепторами
приводит к активации аденилатциклазы увеличению содержания цАМФ в крови и моче
накоплению йонизированного Са в цитозоле некоплению в цитозоле инозитолтрифосфата и диацилглицерин
Основная функция паратгормона
поддержание постоянного уровня ионизированного кальция в крови
влияет на кости влияет на почки влияет на кишечник
В организме содержится 1 кг Са. 99% Са локализуется в костях в форме гидроксиапатита
паратгормон оказывает влияние на обмен фосфора и магния
В организме содержится 600 г фосфора В организме содержится лишь 25 г магния
85% в скелете 15 % в мягких тканях 65% в скелете 35% в мягких тканях
Значение кальция в организме
Концентрация Са во внеклеточной жидкости 10-3 М в цитозоле концентрации Са в тысячу раз меньше – 10-6 М
составляет 70% от уровня его в плазме крови
В цитоплазме Са связан кальмодулином
Внутриклеточный Са находится в связанной форме с органическими и неорганическими фосфатами 99% внутриклеточного Са находится в митохондриях и микросомах
Биологическая роль кальция
Ионы Са (ионизированный Са) необходимы для осуществления внутриклеточных процессов
Сокращение скелетных и сердечной мышц Внутриклеточная секреция эндо- и экзокринная Передача нервного возбуждения
Регуляция транспорта ионов через мембрану клетки Регуляция гликогенолиза Регуляция глюконеогенеза
Обеспечивает процессы минерализации в костной ткани Активирует факторы свертывания крови VII, IХ и Х Поддерживает стабиль-ность клеточных мембран
В плазме Са связывается белками крови, в основом альбуминами СодержаниеСа в сыворотке крови 2,25-2,55 ммоль/л
Ионизированного Са 1,2 ммоль/л
Снижение кальция в сыворотке крови ниже 2 ммоль/л вызывает высвобождение паратгормона
Кальций всасываетсяв верхнем отделе тонкого кишечника – ежедневно с пищей около 1 г
Всасывание Са – активный процесс осуществляется транспортным кальцийсвязывающим белком активизируется 1,25-дигидрокси-витамином D
Всасывание Са в кишечнике усиливается Всасывание Са в кишечнике снижается
при поступлении кислот с пищей при щелочной реакции пищи
при диете с высоким содержанием белка при избытке фосфатов и оксалатов
при беременности при использовании глюкокортикоидов
Содержание неорганического фосфорав крови -1,13 ммоль/л Ионизированные фракции фосфора 0,61 ммоль/л Содержание магния в сыворотке крови 0,99 ммоль/л Ионизированные фракции магния 0,53 ммоль/л
2/3 Р плазмы – фосфолипиды
Действие паратгормона на кости
Кость состоит из белкового каркаса-матрикса и минералов
Постоянный обмен веществ и структура костей обеспечиваются согласованным действием
Остеокластов
Остеобластов
Большие многоядерные клетки Содержат выраженную ЭПС и комплекс Гольджи
Участвуют в процессах резорбции, рассасывания костной ткани Участвуют в новообразовании костной ткани
Участвуют в процессах минерализации кости
Не изменяют матрикс кости Секретируют специфический белок – остеокальцин
Остеокальцин- маркер метаболизма костной ткани, 49 аминокислот
Ген, кодирующий синтез остеокальцина на 1-й хромосоме регулируется 1,25(ОН)2D3, эстрогенами, глюкокортикоидами
Влияние паратгормонав костях Зависит от СТГ и ИФР I
Пермиссивную роль играют глюкокортикоиды, эстрогены, эпидермальный фактор роста, ТНФ, факторы роста тромбоцитов
Вторичный эффект паратгормона – триггирует остеокласты Ткань-мишень для паратгормона в костях – неполовозрелые остеобласты -преостеобласты
Фазовое действие паратгормона на кость
Ранняя
Поздняя
увеличение метаболической активности остеокластов характеризуется синтезом белка, длится 24 ч после применения паратгормона
проявляется мобилизацией кальция из костей наблюдаются процессы образования новых клеток кости
с восстановлением уровня Са во внеклеточной жидкости наряду с резорбцией кости (повышен синтез лизосомальных и других ферментов, участвующих в процессах резорбции)
Механизм действия паратгормона на костную ткань осуществляется
через цАМФ активирование цАМФ-зависимых протеинкиназ активирование фосфолипазы С диацилглицерин инозитолтрифосфат ионы Са
При длительной гиперсекреции паратгормона
деминерализация костной ткани
деструкция матрикса
сопровождается повышением гидроксипролина в плазме и повышением его экскреции с мочой
Активированные паратгормоном остеокласты синтезируют повышенное количество ферментов, участвующих в деструкции матрикса коллагеназу, кислую фосфатазу, углеродную ангидразу, Н+, К+-аденозинтрифосфатазы
Активированные паратгормоном остеобласты повышение цАМФ повышение вхождения кальция в цитоплазму
повышение щелочной фосфатазы образование новой костной ткани увеличение минерализации кости
Действие паратгормона на почки
Угнетает реабсорбцию фосфатов Угнетаетв меньшей степениреабсорбцию натрия и бикарбонатовв проксимальных канальцах почек Увеличивает реабсорбцию Сав дистальных отделах канальцев
Вызывает фосфатурию и гипофосфатемию Уменьшает экскрецию Са
Рецепторы к паратгормону выявлены
на подоцитах клубочка в проксимальных и дистальных канальцах восходящей части петли Генле
Вторичные мессенджеры паратгормона в почках
1. цАМФ 2. Диацилглицерин 3. Ионы Са
3. Инозитолтрифосфатоказывает эффект уже через несколько секунд
основной медиатор высвобождения Са из цитозольного, немитохондриального пула
открывает мембранные каналы и увеличивает поступление внеклеточного Са в клетку
5. Активизацияфосфолипазы Сингибирует транспорт фосфатов в канальцах почек
6. Активация1-гидроксилазы в почках
Вызывает повышение конверсии 25-гидроксивитамина D в 1,25-дигидроксивитамин D с повышением реабсорбции Са в кишечнике посредством активизации специфического кальцийсвязывающего белкакальбиндина
При взаимодействии 1,25-дигидроксивитамина D с рецепторами клеток СО тонкого кишечника происходит экспрессия гена, ответственного за кальбиндина
При взаимодействии 1,25-дигидроксивитамина D с рецепторами клеток СО тонкого кишечника происходит экспрессия гена, ответственного за кальбиндина

Кальбиндины

представлены в проксимальном отделе кишечника
представлены в почках
кальбиндин D с мол.м. 9 кДа
кальбиндин D с мол.м. 28 кДа
имеет 2 высокоаффинных Са-связывающих участка
имеет 4 высокоаффинных Са-связывающих участка
ответственны за транспорт Са через мембрану
клеток кишечника
клеток почек
экспрессия мРНК кальбидинов в соответствующих тканях снижается с возрастом
с увеличением возраста уменьшается транспорт кальция в почках и кишечнике

КАЛЬЦИТОНИН

гипокальциемический гормон секретируется парафолликулярными (С-клетками) ЩЖ
высвобождается в ответ на гиперкальциемию синтезируется не только в ЩЖ , но и в вилочковой и околощитовидных железах
полипептид состоит из 32 аминокислот период полураспада 5 мин
может образовывать димерные и полимерные формы активны мономерные формы
Парафолликулярные клетки относятся к клеткам APUD-системы
крупнее фолликулярных
с большим ядром, митохондриями, развитым комплексом Гольджи, нежными гранулами
происходят из нервного гребешка
Специфический стимулятор секреции кальцитонина Са в крови > 2,25 ммоль/л
Неспецифические стимуляторы секреции кальцитонина
Катехоламины
Холецистокинин
Глюкагон
Гастрин
цАМФ
Кальцитонин метаболизирует в
почках
печени
костной ткани

Биологический эффект кальцитонина - снижение уровня Са и фосфора в крови

Влияние кальцитонина на костную ткань Влияние кальцитонина на почки
ингибирует активность и количество остеокластов увеличивает экскрецию Са
угнетает процессы резорбции Са увеличивает экскрецию натрия, хлора
угнетает процессы резорбции белкового матрикса увеличивает экскрецию калия, фосфора
Изменение активности ферментов
Активирует протеинкиназу Изменяет активность щелочной фосфатазы Изменяет пирофосфатазную активность
снижение мобилизации фосфора из кости
проявляется снижением экскреции гидроксипролина стимуляция поглощения фосфора костями
снижение содержания кальция и фосфора в крови
взаимодействие кальцитонина с рецепторами повышение уровеня внутриклеточного медиатора цАМФ
В костной ткани кальцитонин и паратгормон взаимодействуют с рецепторами, локализоваными в основном на остеокластах
В почках Рецепторы к кальцитонину восходящая часть нефрона дистальные канальцы
Рецепторы к паратгормону нисходящая часть нефрона проксимальные канальцы

ВИТАМИН D (D-ГОРМОН, ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ ИЛИ ВИТАМИН D3)

большое участие в поддержании фосфорно-кальциевого гомеостаза
образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолетового облучения
Витамин D3 является неактивным – прогормон путем гидроксилирования (25-гидроксилаза) сначала в печени превращается в 25-гидроксихоле-кальциферол (25-ОНD2) затем в почках, также путем гидроксилирования (1-гидроксилаза)- в 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-(ОН)2D3
Гидроксилирование витамина D происходит в митохондриях
Синтез 1,25-(ОН)2D3 в почках при наличии паратгормона и кальцитонина
Все формы витамина D в организме циркулируют в крови связанные с белками
a-глобулин с мол.м. около 56000 дальтон
Уровень витамина D в крови 1-10нг/мл период полураспада около 24 ч

1,25-Дигидроксивитамин D3 (1,25-(ОН)2D3)

Действует в кишечнике Действует в костной ткани Действует в почках
увеличивает синтез Са-связывающего белка мобилизует Са с использованием его вновь образовавшейся костной тканью для процессов минерализации увеличивает реабсорбцию Са и фосфора в почечных канальцах
обеспечивает транспорт Са через мембрану клеток слизистой кишечника влияет на синтез коллагена, участвующего в образовании матрикса кости

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ, влияющие на гомеостаз кальция в организме

Глюкокортикоиды повышают резорбцию кости повышают экскрецию кальция снижают активность остеобластов и скорость образования новой костной ткани
Гормон роста увеличивает экскрецию Са почками увеличивает активность остеобластов и процессы минерализации во вновь образовавшейся кости увеличивает активность остеокластов, увеличивает резорбцию кости и деминерализацию в ранее образовавшейся костной ткани
Тироидные гормоны повышают экскрецию Са с мочой повышают резорбцию кости недостаток тироидных горомонов задерживает образование и созревание кости
Глюкагон способствует развитию гипокальциемии уменьшают процессы резорбции кости повышает высвобождение кальцитонина
Половые гормоны уменьшают экскрецию Са с мочой и калом повышают активность остеобластов