|
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ |
||
|
группа заболеваний |
обусловленных уменьшением продолжительности жизни эритроцитов |
в результате их повышенного разрушения – гемолиза |
ЭТИОЛОГИЯ
|
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ аномалии самого эритроцита
|
|
| биохимические дефекты мембраны | наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) |
| овалицитоз (элитоцитоз) | |
| ферментных систем ЭЦ | дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы |
| дефекты структуры Нв или его синтеза | серповидноклеточная анемия |
| талассемия | |
ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
|
внешние факторы, воздействующие на эритроциты
|
||||||||||||
|
воздействие химических веществ |
||||||||||||
|
мышьяк |
свинец |
фенол |
толуол |
уксусная и другие кислоты |
нафталин |
|||||||
|
медь |
сероводород |
фосфор |
анилин |
змеиный или грибной яд |
пестициды |
|||||||
|
воздействие лекарственных препаратов |
||||||||||||
|
хинин |
сульфамиламиды |
пирамидон |
фенацетин |
некоторые антибиотики |
||||||||
|
воздействие физических факторов (охлаждения, ожоги) |
||||||||||||
|
воздействие инфекционных агентов |
||||||||||||
|
воздействие бактериальных токсинов |
||||||||||||
|
clostridium perfringens |
пневмококки |
альфа- и бета-гемолитические стрептококки |
||||||||||
|
менингококки |
сальмонеллы |
|
||||||||||
|
воздействие паразитарной инфекции (plasmodium falciparum), вирусной инфекции |
||||||||||||
|
ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ: антиэритроцитарные сывороточные антитела |
||||||||||||
|
иммунизация реципиента эритроцитарными АГ донора |
изоиммунный конфликт в результате антигенных различий эритроцитов матери и плода |
АТ реагируют при низких температурах и аправлены против собственных ЭЦ |
||||||||||
|
ТРАВМАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ |
||||||||||||
|
механическая травма эритроцитов при циркуляции крови |
||||||||||||
|
при стенозе аортального клапана |
при протезировании клапанов |
в сосудах стоп при длительном беге по твердой почве (маршевая гемоглобинурия) |
||||||||||
|
в артериолах при злокачественной гипертензии |
при ДВС |
в концевых артериолах при тромбоцитопенической пурпуре |
||||||||||
ПАТОГЕНЕЗ
|
Нормальный эритропоэз состоит из нескольких этапов дифференцировки клеток
|
||||
| полипотентная стволовая клетка | ||||
|
морфологически различимые клетки эритроидного ряда проходят следующие этапы |
||||
| эритробласт | По мере созревания эритроидные клетки накапливают гемоглобин | |||
| пронормобласт (пронормоцит) | ||||
| базофильный нормоцит | По мере созревания эритроцита происходит разрушение органелл и выталкивание ядра | |||
| полихроматофильный нормоцит | ||||
| оксифильный нормоцит | ||||
| костномозговой ретикулоцит | В периферической крови от 2 до 12 %. | |||
|
Гемоглобин образуется из при участии ядра и митохондрий ЭритроБластов |
||||
|
активной части – гема |
и белковой структуры – глобина |
|||
|
Молекула гемоглобина взрослых (HbA) состоит из двух полипептидных цепей – альфа и бета |
||||
|
Гемоглобин А неоднороден и состоит из НbА1 и НbА2 |
||||
|
Тип цепей и химическая структура отдельных полипептидов определены генетически |
||||
|
Возможен синтез аномального гемоглобина, что ведет к развитию анемий |
||||
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
|
Симптоматика
|
зависит от скорости гемолиза | и количества разрушенных ЭЦ |
|
Степень анемии определяется соотношением |
между скоростью распада ЭЦ | и активностью эритропоэза |
| Анемия появляется при длительном гемолизе с укорочением срока жизни эритроцитов менее 20 дней | ||
|
Для гемолитических анемий, обусловленных внутриклеточным гемолизом |
||
|
характерна клиническая триада: анемия, желтуха и спленомегалия |
||
1. АНЕМИЯ
|
общая слабость
|
утомляемость |
одышка |
циркуляторные расстройства |
2. ЖЕЛТУХА
| лимонно-желтая окраска кожи | увеличение содержания непрямого билирубина |
| желчь густая и интенсивно окрашенная – плейохолия | уробилиноген в моче может быть нормальным |
| возрастает выделение стеркобилиногена с калом | |
| Желчнокаменная болезнь и билиарный гепатит и цирроз печени | |
3. СПЛЕНОМЕГАЛИЯ
| Селезенка увеличивается умеренно |
Гиперплазией системы фагоцитирующих клеток |
Формы гемолитической анемии с внутриклеточным гемолизом
|
Латентная (компенсированная)
|
Хроническая форма |
Подострая форма |
| характеризуется уменьшением продолжительной жизни ЭЦ | проявляется острым гемолитическим кризом | |
| и усилением гемолиза | ||
| но сохранена и даже увеличена регенерационная способность эритропоэза | ||
| в связи с этим количество ЭЦ нормально или несколько снижено | анемия с ретикулоцитозом | резкое снижение количества эритроцитов |
| нет выраженной желтухи | умеренная желтуха | выраженная желтуха |
| может быть желчно-каменная болезнь | уробилинурия |
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЙ КРИЗ
| острое начало | резкая слабость | боли в животе | В рвотных массах находится много желчи | |
| высокая температура | состояние тяжелое | тошнота, рвота | ||
| резкая бледность | желтушность кожи и слизистых | геморрагическая сыпь | ||
| тахикардия | систолических шум на верхушке | гипотония | ||
| острая почечная недостаточность | ДВС | гемоглобинурия | гепатоспленомегалия | |
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
|
Подсчет ретикулоцитов
|
||
| Гемолиз подтверждается | обнаружением увеличения продукции молодых эритроцитов | ретикулоцитов |
Исследование мазков перифирической крови
|
Морфологически аномальные эритроциты
|
имеют значение для диагностики конкретной формы гемолитической анемии |
|||
|
Эритроциты меньшего диаметра шаровидной формы без центрального просветления |
наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского – Шоффара) |
дефект белка спектрина мембраны эритроцитов |
||
|
Сфероциты |
гемолитические анемии после гемотрансфузий |
|||
|
иммуногемолитические состояния,связанные с тепловыми антигенами |
||||
| Кодоциты – ЭЦ в форме мишени | Талассемия – наследственная гемолитическая анемия, обусловленная нарушением синтеза гемоглобина | |||
| Тельца Гейнца
включения в ЭЦ |
гемоглобинопатия НbF | |||
| Дрепаноциты
ЭЦ в форме серпа или полумесяца |
Серповидноклеточная анемия | |||
|
наличие и дрепаноцитов, и мишеневидных клеток |
гетерозиготный носитель гена Талассемии и гена гемоглобинопатии S |
|||
| Шизоциты
ЭЦ в виде шлема, шпоры |
при кризе с внутрисосудистым гемолизом |
результат травматического повреждения ЭЦ протезами клапанов и сосудов, при ДВС-синдроме, тромбоцитопенической пурпуре |
||
Определения продолжительности жизни эритроцитов с помощью радиоактивного хрома
| умеренный гемолиз |
выраженный гемолиз |
|
продолжительность жизни ЭЦ 20 – 40 дней |
продолжительность жизни ЭЦ 5 – 20 дней |
|
определение места секвестрации эритроцитов |
|
Биохимические показатели
|
увеличение непрямого билирубина
|
уменьшение или отсутствие гаптоглобина |
|
|
увеличение активности лактатдегидрогеназы |
В моче при внутриклеточном гемолизе
|
билирубин отсутствует
|
уробилиноген вариабелен |
в моче определяется гемоглобин |
|
в моче определяется гемосидерин |
Электрофоретическое исследование
|
Для выяснения наличия и типа аномального гемоглобина
|
||
|
Анемии |
связанные с иммунными нарушениями |
распознают по наличию антител к эритроцитам |
|
антиэритроцитарные антитела выявляются на эритроцитах |
||
|
с помощью прямого антиглобулинового теста проба Кумбса |
||
|
При этой пробе антиглобулиновые антитела вступают в реакцию с иммуноглобулинами |
||
|
а компоненты комплемента – с эритроцитами больного (прямая реакция Кумбса) |
||
|
90% больных с аутоиммунной гемолитической анемией прямая проба Кумбса + |
||
КЛАССИФИКАЦИЯ
|
Наследственные
|
||
| Мембранопатии | наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) | |
| наследственный овалицитоз ( эллиптоцитоз ); | ||
| Энзимопатии | дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы | |
| Гемоглобинопатии | талассемии | |
| серповидно – клеточная анемия | ||
|
Приобретенные |
||
| Изоиммунные | гемолитическая болезнь новорожденных | |
| несовместимая трансфузия | ||
|
Аутоиммунные |
анемия с тепловыми агглютининами | |
| анемия с холодовыми агглютининами | ||
| анемия с двухфазными холодовыми агглютининами (синдром Доната- Ландштейнера); | ||
| пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафави-Микели); | ||
| Гетероиммунные | анемии, обусловленные воздействием лекарственных препаратов | |
| анемии, обусловленные воздействием биологических токсинов | ||
| анемии, обусловленные воздействием инфекционных токсинов | ||
| анемии, обусловленные воздействием химических веществ | ||
Анемии, связвнные с разрушением эритроцитов механическими факторами
|
протезирование клапанов |
злокачественная гипертензия |
|
стеноз аорты |
маршевая гемоглобинурия |
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ (БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА)
|
аутосомно-доминантное заболевание
|
обусловленное аномалией протеинов цитоскелета эритроцитов |
значительным дефицитом спектрина |
|
|
Мембранный дефект |
приводит к видоизменению формы эритроцитов |
ЭЦ становятся сферическими |
|
|
Сферическая форма уменьшает пластичность эритроцитов |
ЭЦ теряют способность изменять свою форму в микроциркуляторном русле |
||
|
Продолжительность жизни ЭЦ 8-15 дней |
вместо 90-120 у здоровых людей |
||
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
|
характерный фенотип
|
аномалии скелета |
башенный череп |
высокое небо |
полидактилия |
аномалии глаз, зубов |
|
Первые признаки заболевания |
в детском возрасте |
иногда у взрослых |
|||
|
Течение волнобразное |
|
|
|||
|
В период обострения |
желтушное окрашивание склер и кожи |
||||
|
С каждым обострением |
интенсивность желтухи усиливается, появляется анемия |
||||
|
ОСЛОЖНЕНИЕ |
острый гемолитический криз |
||||
|
анемия |
↓ Нв |
Цветовой показатель приближается к 1 |
|||
|
увеличение ретикулоцитов |
увеличение общего количества лейкоцитов |
||||
|
В миелограмме – компенсаторная гиперплазия красного ростка |
Эритроциты имеют форму сфероцитов |
||||
|
Эритроциты меньшего диаметра |
|||||
|
ЭЦ со сниженной осмотической резистентностью |
|||||
|
Повышен непрямой билирубин плазмы |
Холелитиаз |
||||
ЛЕЧЕНИЕ
|
Спленэктомия показана больным до 45 лет
|
Холецистэктомия |
Энзимопатии
| Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) | |||
|
наследственный дефект ферментных систем |
участвующих в гликолизе и гексомонофосфатном цикле |
дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы |
|
|
Ген, вызывающий синтез (Г-6-ФД) |
локализован на Х-хромосоме |
этот дефект сцеплен с полом |
|
|
Носители аномального гена (гетерозиготы) |
матери |
от которых наследуют патологию мужчины |
|
|
Аномалия проявляется |
у гомозиготных женщин |
и у мужчин |
|
|
Клинические проявления варьируют |
у гетерозиготных женщин |
|
|
|
Выявлены различные варианты Г-6-ФД |
|||
|
Тип А |
выявлен у уроженцев Центральной Африки (защита от малярии) | ||
|
Тип В |
у выходцев стран средиземного моря (итальянцев, греков, арабов, евреев) | ||
Причины развития гемолитических состояний
|
действие лекарственных препаратов, инфекция, токсические вещества (окислители)
|
||||||
|
При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы |
окисляются сульфгидрильные группы Нв |
цепи глобина переходят в нерастворимую форму |
||||
|
образуются внутриэритроцитарные тельца Гейнца |
ЭЦ гемолизируются в сосудах |
|||||
|
Развивается гемолитический криз |
||||||
|
желтуха |
анемия |
лихорадка |
возможен геморрагический синдром |
|||
|
↓ Нв |
ретикулоцитоз |
Эритроциты изменены |
макроцитоз, пойкилоцитоз |
|||
|
непрямой билирубин повышен |
определяется гемоглобинурия |
|||||
ЛЕЧЕНИЕ
| флавинат |
2 мг 2-3 раза в сутки |
способствуют увеличению уровня восстановленного глютатиона в ЭЦ |
| рибофлавин |
0,015 г 2-3 раза в сутки |
Гемоглобинопатии
|
гетерогенная группа заболеваний
|
характеризующихся наличием аномального гемоглобина |
в результате нарушения синтеза или структуры цепей глобина |
|||
|
Гемоглобин представляет собой тетрамер |
состоящий из двух пар полипептидных цепей (альфа, бета, гамма и дельта) |
||||
|
При рождении в крови ребенка содержится фетальный гемоглобин HbF (альфа2 гамма2) |
в котором бета-цепи замещены гамма-цепями |
количество HbF постепенно уменьшается, у взрослых составляет менее 1 % |
|||
|
Известно более 400 разновидностей аномальных Hb |
различающихся по свойствам |
||||
|
Наследование аномальных гемоглобинов осуществляется |
либо от одного родителя (по гетерозиготному типу) |
либо от обоих родителей (по гомозиготному типу) |
|||
|
Скрытая гемоглобинопатия выяв-ляяется при специальном исследова |
Клинические признаки хрони-ческой гемолитической анемии |
||||
СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ
|
хроническая гемолитическая анемия
|
характеризующаяся серповидной деформацией эритроцитов |
||
|
в Центральной Африке |
особенно в странах малярийного пояса у 30 % населения |
||
|
носители признака серповидноклеточности не болеют тропической малярией |
|||
|
Серповидноклеточный синдром обусловлен |
специфическим дефектом молекулы гемоглобина – заме-щением глутаминовой кислоты на валин в бета-цепи HbS |
||
|
Эритроциты, содержащие HbS, |
в условиях кислородной недостаточности принимают форму двояковогнутого диска и похожи на серп |
||
|
Деформированные эритроциты |
подвергаются фагоцитозу клетками ретикулоэндотелиальной системы и гемолизируются |
||
|
Образования аномальных ЭЦ |
в условиях дезоксигенации крови обратим |
||
|
Носительство признака серповидноклеточности у гетерозигот (AS) |
Серповидноклеточная анемия у гомозигот (SS) |
Сочетание гетерозиготной формы серповидноклеточной анемии с бета-талассемией (S-бета) |
|
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
|
Проявления заболевания
|
широко варьируют |
в зависимости от типа наследования патологического гена, детерминирующего HbS |
||
|
У гомозигот SS |
в 2-3 месяца |
Конституциональные особенности |
||
|
высокий рост |
башенный череп |
короткое туловищ с удлиненными конечностями |
||
|
инфантилизм |
|
высокая восприимчивость к инфекциям |
||
|
Феномен окклюзии сосудов |
макроинфаркты |
микроинфаркты |
||
|
с болевыми кризами в области живота, грудной клетки, суставов |
||||
|
Возникновение болевого криза провоцируется инфекцией или охлаждением |
||||
|
Повторные кризы накапливают функциональные и органические изменения в органах |
||||
|
Абдоминальные боли |
Атралгии |
Неврологические осложнения |
||
|
имитируют острую хирургическую патологию |
боли в кистях и стопах, синдром кисть-стопа |
гемипарез, судороги, нарушение сознания |
||
|
Поражение печени |
Поражение сердца и СС недостаточность |
Почечная недостаточность с гематурией |
||
|
инфаркты, абсцессы, фиброз |
||||
|
Изменения костей |
Изменения кожи |
Изменения глаз |
||
|
асептический некроз |
хронические язвы |
инфаркты сетчатки |
||
|
остеомиелит |
дистальных отделов |
отслойка сетчатки |
||
|
остеосклероз |
нижних конечностей |
кровоизлияния в стекловид тело |
||
|
Анемия |
гемолитические кризы |
один из первых симптомов |
||
Гетерозиготные носители аномального гемоглобина
|
не имеют проявлений заболеваний
|
при гипоксии у них может быть |
микрогематурия |
|
почечные кровотечения |
ДИАГНОСТИКА
|
Клинический анализ крови
|
||
|
нормохромная анемия |
микроцитоз |
пойкилоцитоз |
|
серповидные эритроциты |
ретикулоцитоз 10-40 % |
обнаруживаются нормобласты |
|
|
тромбоцитоз |
|
Миелограмма
|
В период кризов
|
в костном мозге |
апластические изменения |
Электрофорез гемоглобина
| При гомозиготной форме |
2-20% HbF |
2-4% HbA2 |
70-90% HbS |
|
Во время гемолитического криза в сыворотке крови повышен билирубин |
|||
|
в кале и моче – уробилиноген |
|||
ЛЕЧЕНИЕ
|
Специфических методов терапии нет
|
Симптоматическая терапия |
|
|
устранение провоцирующих факторов |
гемотрансфузии |
внутривенная гидратация |
|
поливалентная пневмококковая вакцина |
аналгетики |
|
|
своевременное назначение антибиотиков |
фолиевая кислота 1 мг внутрь |
|
ТАЛАССЕМИЯ
|
группа хронических анемий
|
с дефектным синтезом гемоглобина |
||
|
стран Средиземноморья |
Африки, Закавказье |
Юго-Восточной и Средней Азии |
|
|
количественные изменения синтеза цепей глобина |
альфа, бета, гамма, дельта |
в результате делеции генов, кодирующих этот процесс |
|
|
Приводит к снижению гемоглобина |
и морфологическим нарушениям эритроцитов |
||
виды талассемии
|
В зависимости от спектра генетических нарушений цепей глобина
|
|||
| гетерозиготная бета-талассемия | гомозиготная бета-талассемия (большая Талассемия, болезнь Кули) | альфа-талассемия-2, “немая” – гомозиготная по одному генному дефекту | альфа-талассемия-1 – гетерозиготная по двум генным дефектам или гомозиготная по одному |
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
| обусловлена внутриклеточным гемолизом |
с развитием гипохромной анемии |
с явлениями неэффективного эритропоэза и гемосидероза |
|
| желтуха | с увеличением непрямого билирубина | ||
| спленомегалия | селезенка достигает значительных размеров | ||
| Гиперплазия костного мозга | утолщение костей лицевого черепа | монголоидные черты лица | |
| “гемолитическое” лицо | несмыкание челюстей | ||
| патологические переломы | Рост и физическое развитие замедляется | ||
| задерживается половое cозревание | |||
| кардиомегалия | Отложения железа в сердце, сердечная недостаточность | ||
Клинические проявления талассемий варьируют по степени тяжести
| в зависимости от молекулярного патогенеза различных форм | |||
|
Гомозиготная бета-талассемия, анемия Кули |
|||
|
наиболее тяжелая форма |
проявляется на 4-6 месяце |
живот от 1 до 30 лет |
|
|
Гетерозиготная бета-талассемия |
|||
|
протекает более доброкачественно |
с анемией легкой степени | ||
| с умеренной желтухой и увеличением селезенки | |||
ДИАГНОСТИКА
|
Клинический анализ крови
|
|||
| анизоцитоз | пойкилоцитоз | мишеневидные эритроциты | Нв 30-100 г/л |
| ретикулоциты повышены | цветовой показатель гипохромный | ||
Миелограмма
|
активный гемопоэз
|
недостаточное количество гемоглобинизированных эритрокариоцитов |
|
но гемопоэз неэффективен |
|
|
Десфераловый тест |
В организме повышенный запас железа |
ЛЕЧЕНИЕ
| симптоматическое | предотвращение гемосидероза |
| трансфузия эритроцитов | десферал – в дозе 10 мг/кг массы тела детям |
| десферал – в дозе 500 мг/сут. – взрослым | |
| спленэктомия. | фолиевая кислота по 0,005г 2 раза в день |
Приобретенные гемолитические анемии
|
обусловлены образованием антител
|
к собственным антигенам эритроцитов |
что приводит к их гемолизу |
Имеются антиэритроцитарные антитела следующих типов
| образуются при несовместимой трансфузии | реагируют при Т тела | реагируют при низких Т | образуются против модифицированных экзогенных факторов |
| при иммунизации беременной антигенами эритроцитов плода |
Аутогемолитические анемии вторичные могут осложнять другие заболевания
|
коллагенозы
|
хронический гепатит |
злокачественные опухоли |
СПИД, СКВ |
|
|
АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ |
||||
| развивается в любом возрасте | Начало обычно острое | |||
| чаще болеют взрослые, женщины | с признаками внутрисосудистого гемолиза | |||
| Повышение непрямого билирубина в кр | Наличие в моче гемоглобина и гемосидерина | |||
| Тромботические осложнения | ног, мезентериальных, воротных вен | |||
|
Спленомегалия |
Анемия тяжелая |
Сфероцитоз |
Полихроматофилия |
|
| Главный диагностический критерий | положительная проба Кумбса | |||
| положительный антиглобулиновый тест | взаимодействие антител с IgS | |||
АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ
|
развивается внезапно
|
после инфекций |
микоплазменная пневмония |
инфекционный мононуклеоз |
лимфопролиферативные состояния |
| Провоцирующий фактор | переохлаждение, вызывающее острый гемолитический криз | |||
| Крапивница | акроцианоз ушей, носа, пальцев | спазм сосудов | ||
| Гемолиз не выражен | не сопровождается гемоглобинемией | |||
| В мазках крови | Анемия и ретикулоцитоз умеренные, эритроцитарные агрегаты | |||
|
Холодовые агглютинины – антитела класса IgM, реагируют с гликопротеинами мембраны ЭЦ |
||||
|
определяются в высоком титре при помощи непрямой реакции Кумбса |
||||
АУТОИММУННАЯ АНЕМИЯ С ДВУХФАЗНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ (СИНДРОМ ДОНАТА-ЛАНДШТЕЙНЕРА)
|
характеризуется острым гемолитическим кризом |
с гемоглобинурией, синдромом Рейно |
появляется после переохлаждения (питье холодной воды, купание) |
|
Появляются сильные боли в спине и ногах |
рвота, понос, гепатоспленомегалия |
выделяется моча темно-коричневого цвета |
|
Серологическое исследование |
выявляет холодовые гемолизины Доната-Ландштейнера |
|
|
которые фиксируются на ЭЦ при низкой температуре |
||
|
и лизируют ЭЦ после повышения температуры |
||
ЛЕЧЕНИЕ
| спленэктомия | при частых рецидивах заболевания, коротких ремиссиях | ||
| глюкокортикоиды | При кризе | преднизолон в дозе 60-80 мг в сутки | |
| цитостатики: | при неэффективности от применения гормонов и спленэктомии | ||
| имуран (200-250 мг/сут) | циклофосфан (400 мг/сут) | 6-мекаптопурин (150-200 мг/сут) | |
| винкристин (по 2 мг 1 раз в неделю) | Курс лечения 2-3 месяца | ||