|
НВV |
|||||||
| Ежегодно инфицируется | 1 млн жителей Европы | 200 тыс. населения в США | |||||
| Сейчас в мире | 2 млрд инфицированных | носителей вируса 500 млн | |||||
| Смертность | 2 млн ежегодно | ||||||
| Распространенность | от 0,1% в странах Запада | до 20% в Азии и Африки | |||||
| Осложнения | часто цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома | ||||||
|
Причины персистирования вируса гепатита В |
|||||||
|
дисбаланс между Тh1 и Тh2 субпопуляциями Т-лимфоцитов |
|||||||
| активизация гумо-рального иммунитета | подавление цитотоксического клеточного ответа на V | торможение лизиса инфи-цированных гепатоцитов b | |||||
|
Исходы острого гепатита В у взрослых |
|||||||
| Спонтанное и полное выздоровление у 95% | (3-5%) HBV-инфицированных – хронические носители поверхностного антигена (HBsAg), маркера хронической инфекции | ||||||
|
Исходы острого гепатита В у детей |
|||||||
| 90% детей становятся хронически больными хронической HBV-инфекцией и носителями поверхностного антигена (HBsAg), маркера хронической инфекции |
70%-хроническое заболевание печени |
30% здоровые носители |
|||||
|
Единственный способ терапии, оказывающий стойкий эффект – |
|||||||
|
систематическое лечение интерфероном-a, “отвечает” на лечение только 1/3 пациентов |
|||||||
HBV
| Нецитопатогенный вирус | Повреждение печени иммунологическими реакциями хозяина, которые | направлены против вирусинфицированных клеток печени |
| Хелперные T- лимфоциты (Th) | Цитотоксические лимфоциты (CTL) | Активация Т-клеточного ответа преимущественно по Th1 пути (клеточный) |
Сложные взаимодействия между вирусом и хозяином
| Нецитопатический Vir | Иммунный ответ | играет главную роль в патогенезе заболевания | ||||||||
| ответ Т-клеток на вирусные антигены | лежит и в основе механизма клиренса V | и в основе патогенеза ХГВ | ||||||||
|
После опознавания вирусного антигена |
||||||||||
| специфичные CD8+ цитотокси-ческие Т-лимфоциты супрессоры | CD4+ Т- хел-перы индукторы | могут ингибировать репликацию HBV в печени, секретируя ИФНγ | ||||||||
| натуральные киллеры (NK) | секретируют цитокины | |||||||||
|
Острый самоограничивающийся гепатит В характеризуется |
||||||||||
|
Т-клеточный ответ: бурный |
Т-хелперный ответ | |||||||||
| поликлональный | мультиспецифический | цитотоксический | ||||||||
|
У хронических носителей |
||||||||||
| Иммунный ответ | слаб или неопределяем | неспособен элиминировать вирус | ||||||||
| Нет вирусной эрадикации | Нет элиминации зараженных ГЦ | |||||||||
|
Выявляется ряд иммунологических аномалий |
||||||||||
| Отсутствие экспрессии HBV антигена |
Дефектная презентация HBV антигена молек. ГКС |
|||||||||
| Гепатоцеллюлярная карцинома, |
экспрессирует HBsAg на поверхности клеток |
|||||||||
| ассоциированная с HBV |
HBsAg ассоциирован с опухолью |
|||||||||
|
Индукция иммунной регуляции для HBV антигенов |
||||||||||
| модулирует противоопухолевый иммунный ответ, подавляя рост ГЦК | эффект опосредован усилением анти–HBV специфичного Т-клеточного иммунитета | |||||||||
Характеристика иммунного статуса – определение субпопуляций лимфоцитов
|
Метод проточной цитометрии лазерным цитофлуориметром
|
||||
|
для мечения поверхностных антигенов лимфоцитов используются моноклональные антитела |
||||
| CD3 (общий АГ Т-ЛФЦ) | CD4 (АГ Т-индукторов/хел-перов) | CD8 (АГ супрессоров/киллеров) | CD57 (АГ естественных природных киллеров) | CD20 (АГ В-ЛФЦ) |
Интерферон и изменение интерферонового статуса
|
Один из ведущих факторов естественной резистентности организма
|
||
| формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше, чем специфичные защитные реакции иммунитета | стимулирует клеточную резистентность | делает клетки непригодными для размножения вирусов |
| у больных дельта инфекцией депрессия системы интерферона | показатели интерферонового статуса хуже, чем у больных с HCV и HBV инфекцией | |
Гуморальный иммунный ответ: с цитоскелетом реагируют
| АТ гладкомышечные (SMA) | АТ к звездчатым эпителииоцитам (SECA) | АТ к тимическим ретикулярн. клет. (TRA) | АТ к перитимоцитам (PTA) | ||
|
Распознают антигены ядра и ядерной пластинки |
|||||
| АТ антинуклеарные (ANA) | АТ антиламининовые (anti-laminin C) | ||||
|
Антитела против антигенов эндоплазматической сети |
|||||
| АТ печеночно-почечные (LKM) | LKM-3 реагирует с УДФ глюкуронил-трансферазой | ||||
|
Противопеченочные антитела к мембранам гепатоцитов (мембранные антитела – ПМА) |
|||||
Цирроз печени В, обусловленный НВеАд-положительным типом НВV
|
Прогностические факторы развития ЦП при ХГВ
|
|||
|
наличие НВеАg в сыворотке (НВеАg+) |
высокий уровень АЛТ |
старший возраст |
|
| Пятилетняя выживаемость при компенсированном ЦПВ выше у НВеАg-больных 97% | |||
| Прогностический фактор положительного ответа | исходный уровень АлАТ х 5 раз | ||
| НВеАg-сероконверсия 10% | исходный уровень АлАТх2 раз | ||
НВеАg-отрицательный ХГВ( НВеАg-)
|
Нет НвеАg при позитивных тестах на НвsАg
|
Мутация вируса в рге-соге регионе препятствует продукции НвеАg |
Исчезновение НвеАg или его сероконверсия не являются критерием эффективности лечения |
Схема иммунного ответа при вирусной инфекции
| Вирусная инвазия вызывает активацию неспецифического иммунитета | |||
|
активацию неспецифического иммунитета (клеточного и гуморального) |
|||
|
Система комплемента |
Макрофаги |
NK-клетки |
Цитотоксические лимфоциты |
Цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ)
|
ЦТЛ распознают находящиеся на поверхности ГепатоЦита антигены вируса
|
ЦТЛ разрушают клетки, экспрессирующие определенные антигены вируса |
Пролиферация специфических клонов ЦТЛ |
Т-хелперы (Th)
| Распознают антиген вируса на поверхности антиген-представляющих клеток | Рецепторное взаимодействие Th с антигеном служит пусковым сигналом для пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в Th 1-го и 2-го типов (ThI и Тh2) |
|
Тh1 |
Тh2 |
|
Активируют клеточный иммунитет |
Активируют гуморальный иммунитет |
| Активируют ЦТЛ и макрофаги | ↑ дифференцировку В-ЛФ в плазматические клетки |
| ↑ фагоцитоз и разрушение инфицированных клеток | ↑ секрецию плазматическими клетками вируснейтрализующих антител |
| Ведущая роль в элиминации вирусов реакции клеточного иммунитета | При ХГВ преобладают реакции гуморального иммунного ответа |
Возможные причины персистенции HBV и HCV
| Дисбаланс продукции цитокинов, синтезируемых Th и Th2 | Нарушение презентации антигенов вируса антиген-представляющими клетками |
Гепатоциты
|
и экспрессируют провоспалительные ЦК
|
и являются мишенью “цитокиновой атаки” |
||||
|
Экзогенные лимфоциты |
Циркулирующие макрофаги |
||||
|
“прилипают” к синусоидальному эпителию |
проникают в паренхиматозное пространство |
дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины |
|||
|
Локальное высвобождение провоспалительных цитокинов вызывает |
|||||
|
активацию синусоидальных клеток и экспрессию ими адгезионных молекул |
мобилизацию циркулирующих лейкоцитов |
индуцирует и стимулирует воспаление путем активации клеточно-опосредованного иммунитета |
|||
Цитокины
|
Белковые и полипептидные продукты активированных клеток иммунной системы
|
|
|
ЦК с клетками продуцентами |
формируют регуляторную систему цитокиновую сеть |
Особенности цитокиновой сети
| Минимум системных проявлений в состоянии покоя | Постоянная готовность к интенсификации в ответ на активацию ключевых клеточных компонентов | Многоуровневые взаимосвязи |
| Быстротечность действия | Плейотропность влияний на различные биологические системы макроорганизма | Аауто- и паракрин-ная регуляция |
| Короткодистантность действия | Каскадность при активации продукции отдельных цитокинов | Суммация результатов на системном уровне |
| Локальность эффектов | Каскадность вызываемых эффектов | |
| Дублирование и перекрывание эффектов отдельных компонентов сети для ↑ надежности | ||
Цитокины в системе иммунореактивности
|
Система цитокинов – соединительное звено иммунной, нервной и эндокринной систем
|
|
| Вырабатываются различными клетками по морфологии и активности | Имеют клеточные мишени, которые циркулируют через локальные зоны |
| Лишены специфичности по отношению к конкретному антигену | Мигрируют, активируются и системно распределяются в обширных массивах клеток |
| Вырабатываются в том числе и в ответ на антигенную стимуляцию | Вызывают универсальные позитивные эффекты при нормальной продукции |
| При инфекционном процессе цитокиновая сеть резко активируется | Вызывают тяжелую системную патологию при избыточной активации цитокиновой сети |
|
Реализуют механизмы естественной резистентности |
|
| Сначала в месте внедрения патогена (местная воспалительная реакция) | При их неэффективности – на системном уровне (системный острофазный ответ) |
| ИЛ-1a | Эндогенный биологически активный медиатор неспецифического действия |
| Первый включается в защитную реакцию организма при вирусной инфекции | |
| Активирует Т- и В-лимоциты, усиливает их цитотоксические свойства | |
| Инициирует синтез ФНО-a и других цитокинов | |
| ИЛ-2 | Продуцируется CD4 лимфоцитами ТН0 и ТН1 в ответ на антигенную стимуляцию |
| Продуцируется CD4 под влиянием активационного сигнала со стороны IL-1 | |
| Регулирует функциональную активность моноцитов, гранулоцитов | |
| Регулирует экспрессию на клеточных мембранах рецептора IL-2 (IL-2R) | |
| Регулирует экспрессию на Мбр других молекул и рецепторов клеточной адгезии | |
| Регулирует продукцию самого IL-2, IFN-gamma и других цитокинов | |
|
Активирует процессы пролиферации и дифференцировки Т-ЛФ, В-ЛФ, NK, Т-хелперов |
|
| ИЛ-4 | Противо-воспалительный цитокин, ограничивает воспаление |
| Активирует гуморальный иммунитет | |
| ФНО-a | Многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью | |
| Ключевая роль в местных и общих, системных патологических процессах | ||
| Регуляция интенсивности воспаления и иммунного ответа | ||
| Активация Т-ЛФ, В-ЛФ, NK в осуществлении гепатотоксических эффектов | ||
| Активация апоптоза поврежденных (в том числе вирусами) клеток | ||
| Fas-R | Экспрессия Fas-R на мембране ГепЦ индуцируется провоспалительными цитокинами | |
| Особенно на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусами В и С | ||
| При этом увеличивается количество молекул Fas-L на Т-ЛФ и NK- лимфоцитах | ||
| Апоптоз может быть результатом воздействия вируса или иммунной реакции | ||
| Запуск процессов апоптоза при проникновении в ГепЦ вируса – механизм защиты | ||
| В мертвой клетке репликация вируса становится невозможной | ||
Т-лимфоциты печеночных синусоидов (NK и СD8+)
| Даже в здоровой печени ИЛ-15, ИЛ-18, ФНО-a, ИФН-g больше, чем в периферических клетках | Повышенная готовность к апоптозу гепатоцитов в случае возникновения их повреждений, например, при инфицировании вирусом | ||
| Повреждения печени обусловлены иммунологическими реакциями хозяина, направленными против вирус-инфицированных клеток печени | а также действием воспалительных цитокинов | ||
| У пациентов с острым самоограничивающимся гепатитом В в периферической крови | мощный поликлональный и мультиспецифический ответ цитотоксических (CTL) и хелперных T-клеток (Th) на HBV | ||
| У больных с хронической формой инфекции | иммунный ответ слабый, антиген-рестриктированный или вообще не выявляется | ||
|
Т-клеточный ответ играет основную роль в элиминации вируса |
|||
| При хроническом гепатите В |
продукция Th1 цитокинов (g-IFN) вслед за антигенной стимуляцией Т-клеток на периферии очень слабая или отсутствует | ||
| При острой HBV-инфекции |
продукция Th1 цитокинов (g-IFN) вслед за антигенной стимуляцией Т-клеток на периферии выраженная | ||
|
Активация Т-клеточного ответа преимущественно по Th1 пути |
|||
|
эффективная стратегия, способствующую избавлению от хронической HBV-инфекции |
|||
Цели лечения хронической НВV-инфекции
| Достижение ремиссии ХГ В | Уменьшение риска деком-пенсации цирроза (ЦП В) | Предотвращение развития ГЦК за счет стойкого подавления репликации НВV | |||
|
Критерии эффективности противовирусной терапии |
|||||
| Нормализация уровня АЛТ | Исчезновение НВУ-ДНК в сыворотке | Сероконверсия НВеАg при «диком» типе НВV |
Улучшение гистологии печени | ||
Для лечения ХГВ используют три группы препаратов
| Интерферон-2α, Пегилированные интерфероны пегинтрон, пегасис | Аналоги нуклеозидов | Иммунности-муляторы |
| Противовирусное. Подавляет репликацию НВV | ламивудин, адфовир, фамцикловир, энтекавир | тимозин-α, вакцины НВV, ИЛ-12 |
| Иммуномодулирующее. Антифибротическое | ||
| Противоопухолевое | ||
| Монотерапия ИФН-а приводит к УВО у 33% больных | ||
| У 20—40% больных ХГВ НВеАg+ | Блокирует построение цепи вирусной ДНК | |
| На фоне лечения ИФН через 4—8 недель- «цитолити- | ||
| ческий криз» – ↑ в 10 раз АЛТ, благоприятный ответ | ||
| Оптимально при лечении НВеАg+ | Прекращает репликацию НВV | |
| ИФН-а по 9—10 МЕ 3 раза в 1 нед в течение 4—6 мес | ||
| Пег-ИФН-2а в дозе 180 мкг 1 раз в нед в течение 6 мес. Эффективность в 2 раза выше | Монотерапия ламивудином у больных ХГВ НВеАg+ 12 мес | |
Система мононуклеарных фагоцитов (СМФ)
| Синусоидные, или непаренхиматозные, клетки | Эндотелиальные клетки синусоидов | Звездчатыеклетки Ито | Купферовскиеклетки печени | |
| Основа воспалительной реакции | Вырабатывают (экспрессируют) цитокины | |||
Лечение НВеАg–
| ИФН-терапия | УВО у 20% | ||
| Повторный курс ИФН-терапии | УВО у 30% | ||
| Ламивудин 100 мг/сут 1 год | УВО 60-70%. У 50-90% через 12 мес рецидив | ||
|
Не рекомендуют проводить лечение пациентам |
|||
| с нормальным уровнем трансаминаз | отсутствием воспалительной активности в печени | ||
|
Находятся под наблюдением – у некоторых из них |
|||
|
в дальнейшем развивается НВеАg+ ХГВ с повышением АЛТ |
|||
| Предварительное назначение преднизолона | больным ХГВ с АЛТ Норма или ↑ в 2 раза | ||
| по 30—40 мг/сут 6—8 нед
|
приводит к увеличению частоты развития сероконверсии НВеАд | ||
| восстановлению иммунной системы после отмены кортикостероидов | |||
Эффекты тимозина α1
| Цитокины и рецепторы | Пролиферация/дифференцировка Т-клеток |
| Повышение уровня ИЛ – 2 | Стимулирует пролиферацию CD4 + и CD8+ клеток |
| ↑ уровня интерферона – γ | Стимулирует CD34 + стволовые клетки в CD3+4+ клетки |
| Угнетение ИЛ – 4 | Стимулирует и восстанавливает активность NK-клеток |
| Экспрессия рецептора ИЛ–2 | Увеличивает уровень CD4 + и CD45+ [Т-клеток памяти] |
|
Эффекты, оказываемые на опухолевые/инфицированные клетки |
|
| Повышает уровень глютатиона | Повышает количество ГКС-I |
Иммунотерапия ХВГ
| Рекомбинантный ИЛ-12 | 0,5 мкг/кг 2 раза в 1 нед | 12 нед | УВО 20% больных ХГВ |
| Задаксин+ламивудин | УВО у 60% больных |
Лечение и профилактика ГЦК
| Усиление экспрессии опухолевого антигена | Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости типа I (ГКС-I) |
Лечебные вакцины
|
рекомбинантные
|
Т-клеточные |
ДНК-вакцины |
|
— содержат pre-S, pre-Sj, pre-S2 протеины HBV |
липопептид, содержащий эпитоп HBcorAg (мишень цитотоксических Т-лимфоцитов) |
плазмидная ДНК, кодирующая антигены HBV |
Возможные альтернативные методы лечения хронического гепатита В
|
Интерферон-резистентные больные
|
Больные с непереносимостью интерферона |
| Тимозин α1 + Интерферон α | Тимозин α1 + Ламивудин |
| Тимозин α1 + Ламивудин + Интерферон α | Тимозин α1 + Фамцикловир |
| Тимозин α1 + Фамцикловир + Интерферон α | Тимозин α1 + Ламивудин + Фамцикловир |