Тропонин – это комплекс состоящий из трех регуляторных белков (тропонина Т, тропонина I, тропонина С), которые играют ключевую роль в сокращении скелетных мышц и мышцы сердца.

Тропонин присоединен к белку тропомиозину и расположен в желобке между актиновыми нитями в мышечном волокне. В расслабленной мышце тропомиозин блокирует место присоединения миозиновой головки к актину, предотвращая таким образом мышечное сокращение. Когда на мышечную клетку подается потенциал действия, стимулируя её сокращение, кальциевые каналы открываются в саркоплазматический ретикулум (sarcoplasmic reticulum) и выпускают ионы кальция в саркоплазму. Часть этого кальция присоединяется к тропонину, вызывая его структурное изменение, в результате которого тропомиозин сдвигается таким образом, что миозиновая головка может присоединиться к актиновой нити и вызвать мышечное сокращение.

Тропонин содержится в скелетных мышцах и сердечной мышце, но некоторые элементы тропонина могут отличаться в разных типах мышечной ткани. Главное из этих отличий в том, что тропонин C в составе тропонина в скелетных мышцах имеет четыре места присоединения ионов кальция, тогда как у тропонина сердечной мышцы таких мест три.

Рис.1 Схематическое строение комплекса тропонин-тропомиозин

Untitled-19

И сердечная, и скелетные мышцы управляются с помощью изменения внутриклеточной концентрации кальция. Когда концентрация возрастает, мышцы сокращаются, а когда падает — расслабляются. Тропонин — комплекс белков, к которому присоединяется кальций, управляя его структурой, компонент тонких мышечных филаментов (вместе с актином и тропомиозином), располагается на тропомиозине с промежутками, длина которых равна длине тропомиозина (40 нм). Тропонин состоит из трех белков: тропонина C, тропонина I и тропонина T. Когда кальций присоединяется к определенным местам белка тропонина C, тропомиозин сдвигается с активных мест на актине, таким образом, что миозин (молекулярный мотор, образующий толстые мышечные волокна) может присоединиться к актиновому волокну и, создав силу, произвести движение. В отсутствие кальция тропомиозин служит препятствием для миозина, и мышца остается расслабленной.

Также доказано in vivo и in vitro, что тропонин I подавляет ангиогенез.

Отдельные элементы служат разным функциям:

  • Тропонин C (мол. м. 20 тыс.) может связывать кальциевые ионы Ca2+, производя структурные изменения в тропонине I. Этот белок похож на кальмодулин по строению.
  • Тропонин T (мол. м. 37 тыс.) связывается с тропомиозином, образуя с ним тропонин-тропомиозиновый комплекс. Тропонин Т имеет формы специфические для скелетной и сердечной мускулатуры:
  • Медленный скелетный тропонин Т1, TNNT1
  • Сердечный тропонин Т2, TNNT2
  • Быстрый скелетный тропонин Т3, TNNT3
    • Тропонин I (мол. м. 25 тыс.) связывается с актином в тонких филаментах, удерживая таким образом тропонин-тропомиозиновый комплекс на месте, он также служит ингибитором актомиозиновой Mg-АТФазы, препятствует взаимодействию актина и миозина, когда ионы кальция не связаны с тропонином C. Изоформы тропонина I включают в себя:
    • Медленно сокращающаяся изоформа скелетных мышц тропонин I,  TNNI1
    • Быстро сокращающаяся изоформа скелетных мышц тропонин I, TNNI2
    • Сердечный тропонин I,  TNNI3

Наиболее актуально в медицинской практике определение кардиоселективных тропонинов Т и I при острых коронарных синдромах (ОКС). Существуют также другие маркеры некроза миокарда, такие как МВ фракция креатинин-фосфо-киназы (КФК-МВ), миоглобин, сердечный белок связывающий жирные кислоты (сБСЖК), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансераза (АСТ) и др. Однако, преимущество тропонинов по сравнению с остальными маркерами состоит в том, что данные белки дольше циркулируют в крови (7-14 суток), что позволяет использовать их для уточнения диагноза инфаркт миокарда (ИМ) в более поздние сроки и для мониторирования динамики заболевания. Другое преимущество заключается в их высокой специфичности для выявления разрушения кардиомиоцитов, так как сердечные тропонины не выявляются в крови у здоровых людей. Это свойство позволяет диагностировать ИМ с большей точностью и при меньшем размере инфаркта, чем определение КФК-МВ, миоглобина, ЛДГ и др. и дает возможность оценить размеры некроза миокарда, что помогает в определении прогноза пациента. С другой стороны, как и у всех диагностических методов, у определения тропонинов в крови имеется недостаток – их уровень в крови поднимается при некоторых других патологических состояниях (см. ниже).

Табл.1 Сравнение характеристик различных биомаркеров некроза миокарда

Кардиальные биомаркеры Время обнаружения от начала клинических проявлений, час. Время максимального повышения, час. Время возвращения к исходному уровню
сБСЖК 1 6 24-72ч
Миоглобин 2 6 24-39 ч
МВ-КФК 5 14 72-120 ч
Тропонин Т 7 19 7-14 суток
Тропонин I 6 18 5-10 суток

Рис.2 Время выведения биомаркеров  из организма

Untitled-20

Различия в диагностической значимости тропонина Т и тропонина I незначительны, но у каждого из этих маркеров имеются свои особенности. Наличие двухфазного выделения тропонина Т в кровь, в отличие от однофазного выделения тропонина I, подразумевает некоторое снижение его уровня (или наличия фазы плато) при рецидивирующем течении заболевания. Помимо этого, тропонин  I циркулирует в крови в течение 5–7 дней, а тропонин Т – почти 2 недели, что затрудняет его использование для диагностики рецидивов заболевания. Кроме того, больший разброс времени возвращения концентрации тропонина Т в крови к первоначальному уровню также снижает его диагностическую ценность. К недостаткам тропонина I, как правило, относят нестандартизованность метода и наличие большого количества лабораторных систем для его определения. Не смотря на эти различия исследования проведенные Lucher M.S. et al свидетельствуют об отсутствии значимых различий этих двух показателей при применении в практике.

Имеется два различных варианта определения тропонинов в крови – качественный и количественный. Качественный метод прост в проведении и его можно выполнить в короткие сроки. Это обеспечивает актуальность его применения на догоспитальном этапе, в приемных отделениях больниц и в других ситуациях когда необходимо быстро дифференцировать ИМ и нестабильную стенокардию при неоднозначной клинической картине и проявлениях на ЭКГ для принятия решения о дальнейшей лечебной тактике. В большинстве качественных тропониновых тестов используется иммунохроматографический метод.

Рис.3 Качественный тест на тропонин Т. Стрелочкой указано место для капли крови пациента

Untitled-21

При использовании количественного метода определяется непосредственно уровень тропонина в крови. Данный тест проводится в условиях специально оборудованной лаборатории, то есть не доступен на догоспитальном этапе. К его преимуществам относится возможность отслеживать динамику развития инфаркта и оценивать размер некротизированного миокарда. В условиях стационара количественный метод определения уровня тропонина в крови является методом выбора при подозрении на ИМ. Нормальные показатели варьируют в зависимости от лаборатории, но в среднем граница нормы составляет 0-0,1 нг/мл.

При поступлении в стационар пациента с ИМ рекомендуется брать анализ на уровень тропонина в крови дважды – первый раз при поступлении и второй раз через 6-12 часов прибывания в стационаре. Данная методика проводится для мониторирования прогрессирования некроза кардиомиоцитов.

Показаниями к назначению биомаркеров некроза миокарда являются:

  • Диагностика ОИМ в ранние и поздние («пропущенный» инфаркт) сроки заболевания.
  • Дифференциальная диагностика между ОИМ и нестабильной стенокардией.
  • Сортировка больных с болевым синдромом в груди при госпитализации.
  • Стратификация «коронарного риска» и оценка прогноза заболевания.
  • Выбор и оценка эффективности проводимой терапии.
  • Оценка размеров инфарктной зоны.
  • Диагностика ОИМ во время хирургических вмешательств (кроме кардиохирургии).
  • Определение сердечных маркеров в динамике.

Диагностическое значение

Кардиальная патология

Определенные подтипы тропонина (сердечные изоформы тропонинов I и T) являются очень чувствительными и специфическими индикаторами повреждения сердечной мышцы. Они измеряются в крови, для проведения дифференциальной диагностики между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда у людей с болью в груди или острым коронарным синдромом. Человек, у которого недавно был инфаркт миокарда, будет иметь область поврежденной сердечной мышцы и его уровни тропонина в крови будут повышены. Это может также встречаться у людей с тяжелым спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметалла). После инфаркта миокарда тропонины могут оставаться высокими в течение 2 недель.

Важно отметить, что тропонины – маркер повреждения сердечной мышцы любой этиологии, а не только инфаркта миокарда. Однако, диагностический критерий для уровня тропонина, свидетельствующего об инфаркте миокарда, в настоящее время установлен  Всемирной организацией здравоохранения и составляет 2 мкг/мл или выше. Другие условия, которые прямо или косвенно приводят к повреждению миокарда и смерти, такие как почечная недостаточность или тяжелая тахикардия, могут также увеличить уровень тропонина.

Тропонины также увеличиваются у больных с сердечной недостаточностью. У таких пациентов они также могут предсказывать летальность и вероятность желудочковых расстройств ритма. Данные маркеры могут повышаться при воспалительных заболеваниях, таких как миокардит и миоперикардит. Тропонины могут также повышаться при некоторых формах кардиомиопатий, таких как дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, послеродовая кардиомиопатия, кардиомиопатию Тако-Цубо, или инфильтративные заболевания, такие как кардиальный амилоидоз.

Повреждение сердца с увеличенным уровнем тропонинов в крови также встречается при ушибе сердца, дефибрилляции и внутренней или внешней кардиоверсии. Тропонины обычно увеличиваются при проведении различных инвазивных процедур, таких как кардиохирургические операции, чрескожные коронарные вмешательства и крио-/радиочастотная абляция.

Экстракардиальные причины повышения тропонинов

Различие между кардиальными и экстракардиальными причинами несколько искусственно; упомянутые ниже условия не являются первичными болезнями сердца, но они проявляют косвенные воздействия на сердечной мышце.

Тропонины увеличиваются приблизительно у 40 % пациентов с критическими болезнями, такими как сепсис. У таких пациентов значительно возрастает риск смерти и более длительного нахождения в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). При тяжелом желудочно-кишечном кровотечении, также может быть несоответствие между кислородным требованием и поставкой миокарда, что ведет к ишемии и некрозу отдельных кардиомиоцитов.

Средства химиотерапии могут проявить токсические эффекты на сердце (например, антрациклин, циклофосфамид и др.). Некоторые токсины и яды могут также привести к повреждению сердечной мышцы (яд скорпиона, яд змеи, и яд от медузы и многоножек). Отравление угарным газом или отравление цианидом могут также сопровождаться выходом тропонинов в сосудистое русло из-за гипоксических и кардиотоксических эффектов. Повреждение миокарда встречается приблизительно у одной трети пациентов с тяжелым отравлением СО.

Некоторые пациенты с расслоением восходящей аорты имеют повышенный уровень тропонинов. Теория стрессовой адаптации гемодинамики была предложена для объяснения повышенного уровня тропонинов у данной категории больных.

При первичной легочной артериальной гипертензии, легочной эмболии, и при острых обострениях хронической обструктивной болезни легких. Конечно, у пациентов с обострениями хронической обструктивной болезни легких могут также быть инфаркт миокарда или легочная эмболия, таким образом, следует с осторожностью приписывать увеличенные уровни тропонина хронической обструктивной болезни легких.

Заболевания центральной нервной системы могут привести к повышенному симпатическому тонусу и выходу катехоламинов, которые приводят к сердечной гиперстимуляции. Это замечено при субарахноидальном кровоизлиянии, инсульте, внутричерепном кровотечении, и генерализованных судорожных приступах (например, у больных с эпилепсией или эклампсией).

Тяжелая физическая нагрузка, такая как марафоны или триатлон может привести к увеличенным уровням тропонина у одной трети участников, но это не сопровождается побочными эффектами на здоровье спортсменов. Высокий уровень тропонина T был также обнаружен у больных с воспалительными болезнями мышц, такими как полимиозит или дерматомиозит. Тропонины также повышаются при остром рабдомиолизе.