ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ
|
диффузныйполиэтиологическийвоспалительныйпроцесс в печени
|
вызван первичным поражением гепатоцитов
|
продолжается не менее 6 месяцев
|
потенциально способен трансформироваться в цирроз печени
|
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
| Гепатитов и циррозов | В Европе | 1% взрослых | Ежегодно заболевает | 2 миллиона в мире |
| В Украине | 3% взрослых | протекают латентно | у 30% |
ЭТИОЛОГИЯ
|
Гепатит
|
РНК–содержащ
|
род
|
Семейство
|
Путь передачи
|
Инкубационный период
|
Вирусоносительство
|
Хронические формы
|
| А | + | Hepato-virus | Picorna-viridae | фекально-оральный | 2-6 недель | нет | нет |
| ПЦР : РНК HAV | В 50% случаев болезнь протекает субклинически | ||||||
| ИФА : HAAg, анти-HAV IgM, анти-HAV IgG | |||||||
| В | ДНК | Hepato-virus | Hepanda viridae | парентераль | 1-6 месяцев | 10% | 10% |
| ПЦР : ДНК HВV | ИФА : HBsAg, HBeAg, анти-HBe, анти-HBs HBcAg, анти-HBc IgM, анти- HBc IgG, | ||||||
| С | + | Hepato-virus | Flavi-viridae | парентераль | 1-6 месяцев | 30-50-80% | |
| ПЦР : РНК HCV | ИФА : анти-HCV IgM, анти-HCV IgG | ||||||
| Д | + | вироид | парентераль | ||||
| ПЦР : РНК HDV | активен лишь в присутствии вируса гепатита В | ||||||
| ИФА : HDAg, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG | |||||||
| Е | + | Hepato-virus | Calici-viridae | фекально-оральный | 15-45 дней | нет | нет |
| ПЦР : РНК HEV | Мексика, Азия и Африка | ||||||
| ИФА : HEAg, анти-HEV IgM, анти-HEV IgG | |||||||
| острая форма тяжелая, молниеносная, с массивными некрозами, летальная | |||||||
| G | + | Hepato-virus | Flavi-viridae | парентераль | |||
| ПЦР : РНК HGV | ИФА : анти- HGV E2 | ||||||
| гигантские многоядерные клетки (синцитиальный гепатоклеточный гепатит) | |||||||
| TTV | ДНК | Circino-viridae | фек/оральн., парентераль | ||||
| ПЦР : ДНК TTV | ИФА : нет | ||||||
| Токсические гепатиты | хлорированные углеводороды | бензол и его производные | соли тяжелых металлов | ||
| авиа-, машиностроение | хим. промышленность | дезинфекция, дезинсекция | |||
| Алкогольные поражения печени | жировой гепатоз | алкогольный гепатит | цирроз печени | ||
| Токсико-аллергические (лекарствен.) ХГ | противотуберкулезные препараты | психотропные | гормоны | ||
| антибиотики | сульфаниламиды | ||||
| Аутоиммунные | АТ к клеткам печени | молодые женщины | |||
| Холестатические ХГ | токсическое действие желчных кислот | ||||
| накопление желчи, сдавление желчевыводящих путей | |||||
| опухоли гепатопанкреато-дуоденальной зоны | индуративный панкреатит | ЖКБ | |||
| Неспецифичесий реактивный гепатит | Реакция печеночной ткани | на внепеченочные заболевания | или токсические эндогенный или экзогенные факторы | ||
| гастрит | панкреатит | энтероколит | язвен. болезнь | ||
| опухоли различной локализации | инфекционные заболевания | ожоговая болезнь | системные заболевания | ||
| антигены и токсины | попадают в портальную вену | вызывают неспецифические воспалительные и дистрофические изменения в ГЦ | |||
ПАТОГЕНЕЗ
Основные механизмы повреждения печени
|
Химическое повреждение |
|
|
В печени происходит метаболизм ксенобиотиков |
|
| 1) введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы |
2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами |
|
УДФ-глюкуронилтрансфераза |
|
| локализован не только в гепатоцитах |
Глюкуронизация – основной вид конъюгации при детоксикации веществ |
|
Глутатион-S-трансфераза. |
|
| но также в синусоидальных эндотелиальных клетках |
Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с цитохром Р450-системой |
|
Служит для быстрой инактивации метаболитов |
|
|
Образованных при метаболизме ксенобиотиков |
|
5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток
| 1) Повреждения плазматической мембраны (МБР) и цитоскелета | 2) Дисфункция митохондрий | 3) Утрата внут-риклеточного ионного гомеостаза | 4) Активация ферментов деградации веществ: | 5) Окислительный стресс: следствие несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки |
| Разрывы в мембране | Нарушение окисли-тельного | Повышение Na Ca в цитозоле | протеиназы, нуклеазы, фосфолипазы | |
| Порообразую-щие белки: система комплемента, перфорин ЛФЦ | фосфори-лирования в МБР мито-хондрий | Уменьшение К в цитозоле | Повреждение мембран | Образование свободных радикалов |
| Ca активирует Ca-зависимые протеиназы, фосфолипазы, эндонуклеазы | ФрагментацияДНК | Образование реактивных метаболитов: | ||
| выход ферментов цитозоля в кровь (АСТ, АЛТ) | Истощение резервов АТФ | Митохонд-риальная фосфолипазная активность | супероксидный радикал, гипохлорит, хлорамины, синглетный кислород, пероксирадикалы, гидроксильный радикал | |
| Активация ПОЛ и разрушение липидов бислоя | Повреждение внутренней МБР митохондрий | Ca-зависимые разрывы мемб-раны, мито-хондрииальные дисфункции | Некротические изменения в клетке | |
| Истощение запасов АТФ | Появление но-вых антигенов | Механизмом повреждения клеток |
Иммунные механизмы гепатотоксичности
|
1. Иммуноаллергическая гепатотоксичность
|
|
|
Иммунный ответ возможен |
|
|
против гаптенов |
против неоантигенов |
| метаболиты ковалентно связываются с белками превращаются в гаптены |
формирование новых антигенных детерминант при окислительном повреждение белков |
|
Модифицированные белки вызывают иммуноаллегические эффекты: |
|
| запускают лимфоцитоопосредованную цитотоксичность | как антигены инициируют образование циркулирующих антител |
2. Цитотоксические лимфоциты
|
основные механизмы проявления цитотоксичности лимфоцитов
|
|
| Т-лимфоциты находят АГ клеток-мишеней | эндонуклеазный гидролиз |
| активируются при взаимодействии с ними | при межклеточном взаимодействии |
| выделяются цитотоксические агенты | изменяет проницаемость плазматической мембраны |
| вызывающие цитолиз клеток-мишеней | |
3. Система комплимента
|
Состоит из каскада белков плазмы крови, многие из них синтезируются в печени
|
|||
|
Активация системы при связывании С1-компонента с иммунным комплексом |
|||
| сопровождается повышением фагоцитоза | опсонизированных микроорганизмов (С3b) | активацией клеток Купфера и нейтрофилов | формированием на клеточной поверхности атакующего мембрану комплекса (C5b-С9) |
4. Клеточные кооперации
|
Активация клеток Купфера
|
Поступление нейтрофилов из циркуляции |
|
освобождение ими хемоаттрактантов |
активированные НФ прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам |
|
интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента |
активированные НФ продуцируют свободно-радикальные формы кислорода |
|
Печеночные макрофаги |
Синусоидальные эндотелиальные клетки |
|
образуют токсические медиаторы |
эндотелий фенестрирован |
|
вызывают агрегацию тромбоцитов |
не имеет базальной мембраны |
|
формируются микротромбозы |
Микротромбозы, нарушение оттока крови |
|
развивается локальная гипоксия |
ишемия печени |
|
появляются лобулярные некрозы |
вторичное повреждением гепатоцитов |
Апоптоз“запрограммированная гибель клеток”
|
физиологический процесс клеточного обновления
|
||
| фрагментация ДНК | сморщивание, конденсация хроматина | без воспалительной реакции |
| связывание лиганда APO-1/Fas | с рецепторной системой CD95 | инициирует процесс апоптоза |
| через инициацию апоптоза | реализуется Т-лимфоцитарная цитотоксичность | естественная киллерная цитотоксичность |
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
|
Астено-вегетативный синдром
|
||||
|
Слабость |
снижение работоспособности |
утомляемость |
нервозность |
ипохондрия |
Болевой синдром
| Постоянные или периодические | тупые, ноющие | в правом подреберье или эпигастрии |
| Эквивалент боли | чувство тяжести в правом подреберье | |
| Усиливаются после физической нагрузки | приема лекарств | погрешностей в диете |
Диспепсический синдром
|
Снижение аппетита
|
Извращение вкуса |
Сухость во рту Горечь во рту |
Тошнота, рвота |
Метеоризм, расстройство стула |
Геморрагический синдром
|
Геморрагии на теле
|
Легкая ранимость десен |
Носовые кровотечения |
Холестаз
|
Стойкая или перемежающаяся желтуха
|
Кожный зуд |
Потемнение мочи |
Обесцвечивание кала |
Отечно-асцитический синдром
| Уеличение живота | Отеки нижних конечностей | |||||||||
|
Дисэндокринный синдром |
||||||||||
| ↓ Либидо | Гнекомастия | Феминизация у мужчин | Аменорея у женщин | |||||||
|
Суставной синдром |
||||||||||
| Боли в суставах | постоянные или периодические | не сопровождаются их деформацией | без анкилозов | Боли в мышцах | ||||||
|
Лихорадочный синром |
||||||||||
| Повышение температуры | Тахикардия | Интоксиакция | ||||||||
|
Печеночная энцефалопатия |
||||||||||
|
выпадение дезинтоксикационной функции печени |
||||||||||
| Снижение памяти | Сонливость | Неадекватность поведения | Дезориентация | Печеночная кома | ||||||
Физикальные данные
| кожа | бледная | серовато-землистая “грязная кожа” | |
| Желтуха | Вначале появляется иктеричность слизистой оболочки мягкого неба и склер | ||
| шафрановый, красноватый оттенок | при расширении сосудов кожи | ||
| оливковый, зеленоватый оттенок | при длительной желтухе | ||
| следы расчесов на коже, ссадины, гнойнички | |||
| Зуд кожи вызывают желчные к-ты | раздражают нервные рецепторы | ||
“Печеночные знаки”, обусловлены гиперэстрогенемией
| Сосудистые звездочки | На коже верх-ней половины туловища | телеангиэктазии, звездчатые ангиомы от 1 мм до 2 см | центральная часть и паукообразно расходящиеся тончайшие сосуды багрово-красного цвета | |||||||||||
| Печеночные ладони | Пальмарная эритема | симметричное пятнистое покраснение большого пальца и мизинца (тенара и гипотенара) | ||||||||||||
| Нарушение оволосения | У мужчин оволосение по женскому типу | выпадение волос под мышками, на туловище | ||||||||||||
| Гинекомастия | Увеличение грудных желез у мужчин | |||||||||||||
| Striae distensae | Белые полосы растяжения | на коже живота, ягодиц, бедер | ||||||||||||
| Кожные высыпания | Петехиальная сыпь | Синяки | Носовые, маточные и другие кровоизлияния | |||||||||||
| Ксантомы | Желтоватые внут-рикожные бляшки | безболезненные, припод-няты над уровнем кожи | на кистях, стопах, локтях, ко-ленях, аксилярных впадинах | |||||||||||
| Ксантелазмы | На веках | Нарушение обмена холестерина и липидов | ||||||||||||
| Атрофия мышц | ↓ мышечной массы | нарушение белкового и гормонального обменов | ||||||||||||
| “Карди- нальский” язык | Истончение слизистой оболочки | варикозное расширение сосудов языка | сглаживание вкусовых сосочков языка | язык гладкий, малиновый, впечатление лакированной поверхности | ||||||||||
| Отеки | Вначале на нижних конечностях | Асцит в результате гипоальбуминемии или портальной гипертензии | Асцит в сочетании с исхуданием и атрофией мышц плечевого пояса («паук») | |
| “Барабан-ные палочки” | Диспротеин-емия | Пальцы конечностей имеют вид барабанных палочек | остеодистрофия, разрастание надкостницы | |
| Гепато-мегалия | Увеличение размеров печени | обусловлено инфильтрацией иммунокомпетентными клетками | холестазом | портальной гипертензией |
| ассимметрия в эпигастрии | приподнятость правой реберной дуги | опухолевид-ное выбухание | смещается при дыхании | |
Пальпаторно и перкуторно
| Край печени выступает на 1-6 см ниже края реберной дуги по всем линиям. Край заострен | Левая граница выходит за левую окологрудинную линию на 1-3 см | Печень уплотнена, болезненная | ||
| При гепатитах | поверхность печени гладкая | |||
| При циррозах печени | поверхность печени бугристостая, неровная | |||
| Спленомегалия | увеличение незначительное – 1-2 см | у 10-25% больных активных ХГ | ||
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
| 1. Клинический анализ крови | ||||
| Анемия у 50% больных | результат гемолиза, геморрагий | Лейкопения, лимфопения | или лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг. ↑ СОЭ | |
|
2. Клинический анализ мочи |
||||
| “Мочевой синдром” | Микрогематурия | Умеренная протеинурия | ||
3. Пункционная биопсия печени
| Критерии степени активности гепатита и выраженности фиброза печени | ||||
|
French METAVIR Coope, rative Study Group (10 французских морфологов), 1994, |
||||
|
Система METAVIR |
||||
| Степени активности некрозо-воспалительных изменений в печени | Стадии фиброза | |||
| F0 | нет фиброза | |||
| A0 | нет некрозовоспалительной активности | F1 | портальный фиброз без септ | |
| А1 | минимальная активность | F2 | портальный фиброз с редкими септами | |
| А2 | умеренная активность | |||
| А3 | выраженная активность | F3 | множество септ без цирроза | |
| F4 | цирроз | |||
Стeпeнь активности хроничecкoгo вирусного гепатита (P. B. Kenneth, 1995).
| Портальное воспаление | Нарушение целости пограничной пластинки | Некрозы ГЦ | |
| А. Минимальная степень активности (I) | Мини-мальное | Очаговое; проникно-вение элементов воспаления в дольку | Скудные очаговые |
| В – Слабовыраженная активность (II) | Слабовы-раженное | Очаговые фокусы | Очаговые; Единичные «piecemeal» (перипорт.) |
| С – Умеренная сте-пень активности (III) | Умерен- ное | Очаговые; Лобулярные; «рiесеmеаl» (перипорт.) | |
| D– выраженная сте-пень активности (IV) | Значи-тельное | «piecemeal»; Сливаю-щиеся мостовидные |
|
Стадии фиброза при хроническом гепатите (пo P. B. Kenneth и соавт., 1995) |
||
| А – внутрипортальный фиброз | а – центральная вена | б – портальный тракт |
| б(1) – базальная пластинка | ||
| б(2) – междольковая вена | ||
| 6(3) – междольковая артерия | ||
| б(4) – междольковый желчный проток | ||
| В – нарушение пограничной пластинки и проникновение фиброзных тяжей в дольку | проникающий портальный фиброз | |
| С – порто-портальный и портоцентральныи фиброз | ||
| D– цирроз | ||
4. Биохимические исследования
|
4.1. Синдром цитолиза:
|
||||
|
Характеризует тяжесть воспалительно-некротического процесса |
||||
|
Внутриклеточные ферменты являются индикаторами цитолиза |
||||
| При повышенной проницаемости мембран их активность увеличивается | Мкмоль/л | |||
| АЛТ | Аланаламинотрансфер. | Цитозольн. ф-м | умеренный некроз | 0,1-0,6 |
| АСТ | Аспартатаминотранс. | Митохондр. ф-м | тяжелый некроз | 0,1-0,4 |
| ГДГ | Глутаматдегидрогеназа | Митохондр. ф-м | тяжелый некроз | |
| ЛДГ | Лактатдегидрогеназа | Цитозольн. ф-м | умеренный некроз | 1,0-4,0 |
4.2. Синдром холестаза
|
Индикаторы холестаза- мембраносвязанные ферменты
|
|||
|
Обструкция тока желчи на уровне внутрипеченочных холангиол |
|||
| ЩФ | щелочная фосфатаза | 0,7-2,2 мккат/л | Ферменты располагаются на плазматической мембране гепатоцитов и в клетках желчных канальцев |
| ГГТП | γ-глутамилтранспептидаза | До 800 нмоль/л | |
| ЛАП | лейцинаминопептидаза | ||
| 5-НТ | 5-нуклеотидаза | ||
| Общий билирубин ↑ | 8-20 ммоль/л | Нарушение пигментного обмена | |
| Конъюгированный билирубин ↑ | 0-5 ммоль/л | ||
| Холестерин сыворотки крови ↑ | 3,5-5,5 ммоль/л | ||
4.3. Синдром иммунного воспаления
| Диспротеинемия | Повышенная антителообразовательная активность | ||||
| α-глобулины ↑ | 5-9% | Ig A ↑ | 1,8±0,3 г/л | ЦИК | 93,3±1,8 г/л |
| γ-глобулины ↑ | 12-19% | Ig M ↑ | 1,0±0,2 г/л | ||
| Общий белок ↑ | 70-90 г/л | Ig G ↑ | 8,0±1,1 г/л | ||
4.4. Синдром печеночно-клеточной недостаточности
|
Альбумины ↓
|
55-65% |
Холинэстераза ↓ |
Эстерифицированный холестерин ↓ |
4.5. Синдром печеночной гиперазотемии
| Общий азот ↑ | 15-25 ммоль/л | Тирозин ↑ | 0,06-0,14 ммоль/л |
| Мочевина ↑ | 4-8 ммоль/л | Триптофан ↑ | |
| Ароматические аминокислоты ↑ | Фенилаланин ↑ | 0,06-0,14 ммоль/л | |
5. Ультразвуковое исследование
| Контуры | Размер по Lin. Medioclavicul. | Поверхность | Эхогенность | Диам. V.porta | |
| Здор. | четкие | ≤ 12 см | ровная, гладкая | однородная | ≤ 12 мм |
| ХГ | неровные | > 15-20 см | Мелкоочаговые уплотнения. Чередо-вание зон повышенной и пониженной эхогенности («мозаичность») | Извитость печеночных вен | |
6. Радиоизотопные исследования
| время полупериода клиренса крови (Т 1/2 К) ↑> 4 мин | время достижения макси-мальной концентрации в паренхиме (Т макс) ↑>26 мин | время полупериода экскреции из печени (Т1/2 экс) ↑>130 мин |
|
фармпрепарат распределяется в печени неравномерно |
увеличение размеров печени |
|
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
|
1. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
|
|||
| Альфа-интерферон | |||
| Реаферон | рекомбинантный интерферон | 3 млн ЕД 3 раза в неделю | 12 недель |
| Бета-интерферон | фибробластный интерферон | ||
| Гамма-интерферон | |||
| Интер-лейкин-2 | |||
2. ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ
| Преднизолон | 40 мг в сутки | От 20-25 дней до 2 лет | При высокой активности ХГ |
| Имуран (азатиоприн) | 100-150 мг/ сутки | 3-6 и более месяцев |
3. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
| D-пеницилламин | 0,6-0,9 г | 1-6 мес | увеличивает количество Т-супрессоров |
| Тималин | в/м 10-20 мг | 5-7 дней | увеличивает количество Т-лимфоцитов |
| Т-активин | в/м 1мл0,1% | 10-14 дней | |
| Тимоген | в/м 1мл0,01% | 10-14 дней |
4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КОФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
| Витамин Е | По 1 капсуле 2-3 р/день | 1-2 месяца) |
| Пиридоксальфосфат | по 10-40 мг 3 раза в день | улучшает липидный обмен (витВ6) |
| Кокарбоксилаза | по 50 мг 1 раз в день в/м | 20 дней , вит В1 |
| Липоевая кислота | 25-50 мг 3 раза в день | 20 дней |
| в/м по 2-4 мл в день | регулирует липидный обмен | |
| Фосфаден (аденил) | по 25-50 мг 3 раза в день | 25-30 дней ( фрагмент АТФ) |
| Рибоксин ( инозие-F) | по 0,2 г 3 раза в день | 10-12 дней (предшественник АТФ) |
| Эссенциале | 2 капсулы 3 раза в день | 1-2 месяца |
| в/в по 5-10 мл на 5% глюкозе (комплексный препарат: фосфолипиды, липоевая кислота, витамины В1, В2, В12, Е, РР) | ||
5. ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
| Карсил (легалон, силимарин) | по 35 и 70 мг 3 раза в день | 1-2 месяцев | Производные расторопши. Стабилизируют мембраны гепато-цитов, увеличивают содержание в них белка и АТФ |
| Силибор | по 40 мг 3 раза в день | 1-2 месяцев | |
| Катерген (цианидол) | 0,5 г 3 раза в день | 1-2 месяцев | Производное акации индийской |