ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ
диффузныйполиэтиологическийвоспалительныйпроцесс в печени
|
вызван первичным поражением гепатоцитов
|
продолжается не менее 6 месяцев
|
потенциально способен трансформироваться в цирроз печени
|
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Гепатитов и циррозов | В Европе | 1% взрослых | Ежегодно заболевает | 2 миллиона в мире |
В Украине | 3% взрослых | протекают латентно | у 30% |
ЭТИОЛОГИЯ
Гепатит
|
РНК–содержащ
|
род
|
Семейство
|
Путь передачи
|
Инкубационный период
|
Вирусоносительство
|
Хронические формы
|
А | + | Hepato-virus | Picorna-viridae | фекально-оральный | 2-6 недель | нет | нет |
ПЦР : РНК HAV | В 50% случаев болезнь протекает субклинически | ||||||
ИФА : HAAg, анти-HAV IgM, анти-HAV IgG | |||||||
В | ДНК | Hepato-virus | Hepanda viridae | парентераль | 1-6 месяцев | 10% | 10% |
ПЦР : ДНК HВV | ИФА : HBsAg, HBeAg, анти-HBe, анти-HBs HBcAg, анти-HBc IgM, анти- HBc IgG, | ||||||
С | + | Hepato-virus | Flavi-viridae | парентераль | 1-6 месяцев | 30-50-80% | |
ПЦР : РНК HCV | ИФА : анти-HCV IgM, анти-HCV IgG | ||||||
Д | + | вироид | парентераль | ||||
ПЦР : РНК HDV | активен лишь в присутствии вируса гепатита В | ||||||
ИФА : HDAg, анти-HDV IgM, анти-HDV IgG | |||||||
Е | + | Hepato-virus | Calici-viridae | фекально-оральный | 15-45 дней | нет | нет |
ПЦР : РНК HEV | Мексика, Азия и Африка | ||||||
ИФА : HEAg, анти-HEV IgM, анти-HEV IgG | |||||||
острая форма тяжелая, молниеносная, с массивными некрозами, летальная | |||||||
G | + | Hepato-virus | Flavi-viridae | парентераль | |||
ПЦР : РНК HGV | ИФА : анти- HGV E2 | ||||||
гигантские многоядерные клетки (синцитиальный гепатоклеточный гепатит) | |||||||
TTV | ДНК | Circino-viridae | фек/оральн., парентераль | ||||
ПЦР : ДНК TTV | ИФА : нет |
Токсические гепатиты | хлорированные углеводороды | бензол и его производные | соли тяжелых металлов | ||
авиа-, машиностроение | хим. промышленность | дезинфекция, дезинсекция | |||
Алкогольные поражения печени | жировой гепатоз | алкогольный гепатит | цирроз печени | ||
Токсико-аллергические (лекарствен.) ХГ | противотуберкулезные препараты | психотропные | гормоны | ||
антибиотики | сульфаниламиды | ||||
Аутоиммунные | АТ к клеткам печени | молодые женщины | |||
Холестатические ХГ | токсическое действие желчных кислот | ||||
накопление желчи, сдавление желчевыводящих путей | |||||
опухоли гепатопанкреато-дуоденальной зоны | индуративный панкреатит | ЖКБ | |||
Неспецифичесий реактивный гепатит | Реакция печеночной ткани | на внепеченочные заболевания | или токсические эндогенный или экзогенные факторы | ||
гастрит | панкреатит | энтероколит | язвен. болезнь | ||
опухоли различной локализации | инфекционные заболевания | ожоговая болезнь | системные заболевания | ||
антигены и токсины | попадают в портальную вену | вызывают неспецифические воспалительные и дистрофические изменения в ГЦ |
ПАТОГЕНЕЗ
Основные механизмы повреждения печени
Химическое повреждение |
|
В печени происходит метаболизм ксенобиотиков |
|
1) введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы |
2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами |
УДФ-глюкуронилтрансфераза |
|
локализован не только в гепатоцитах |
Глюкуронизация – основной вид конъюгации при детоксикации веществ |
Глутатион-S-трансфераза. |
|
но также в синусоидальных эндотелиальных клетках |
Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с цитохром Р450-системой |
Служит для быстрой инактивации метаболитов |
|
Образованных при метаболизме ксенобиотиков |
5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток
1) Повреждения плазматической мембраны (МБР) и цитоскелета | 2) Дисфункция митохондрий | 3) Утрата внут-риклеточного ионного гомеостаза | 4) Активация ферментов деградации веществ: | 5) Окислительный стресс: следствие несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки |
Разрывы в мембране | Нарушение окисли-тельного | Повышение Na Ca в цитозоле | протеиназы, нуклеазы, фосфолипазы | |
Порообразую-щие белки: система комплемента, перфорин ЛФЦ | фосфори-лирования в МБР мито-хондрий | Уменьшение К в цитозоле | Повреждение мембран | Образование свободных радикалов |
Ca активирует Ca-зависимые протеиназы, фосфолипазы, эндонуклеазы | ФрагментацияДНК | Образование реактивных метаболитов: | ||
выход ферментов цитозоля в кровь (АСТ, АЛТ) | Истощение резервов АТФ | Митохонд-риальная фосфолипазная активность | супероксидный радикал, гипохлорит, хлорамины, синглетный кислород, пероксирадикалы, гидроксильный радикал | |
Активация ПОЛ и разрушение липидов бислоя | Повреждение внутренней МБР митохондрий | Ca-зависимые разрывы мемб-раны, мито-хондрииальные дисфункции | Некротические изменения в клетке | |
Истощение запасов АТФ | Появление но-вых антигенов | Механизмом повреждения клеток |
Иммунные механизмы гепатотоксичности
1. Иммуноаллергическая гепатотоксичность
|
|
Иммунный ответ возможен |
|
против гаптенов |
против неоантигенов |
метаболиты ковалентно связываются с белками превращаются в гаптены |
формирование новых антигенных детерминант при окислительном повреждение белков |
Модифицированные белки вызывают иммуноаллегические эффекты: |
|
запускают лимфоцитоопосредованную цитотоксичность | как антигены инициируют образование циркулирующих антител |
2. Цитотоксические лимфоциты
основные механизмы проявления цитотоксичности лимфоцитов
|
|
Т-лимфоциты находят АГ клеток-мишеней | эндонуклеазный гидролиз |
активируются при взаимодействии с ними | при межклеточном взаимодействии |
выделяются цитотоксические агенты | изменяет проницаемость плазматической мембраны |
вызывающие цитолиз клеток-мишеней |
3. Система комплимента
Состоит из каскада белков плазмы крови, многие из них синтезируются в печени
|
|||
Активация системы при связывании С1-компонента с иммунным комплексом |
|||
сопровождается повышением фагоцитоза | опсонизированных микроорганизмов (С3b) | активацией клеток Купфера и нейтрофилов | формированием на клеточной поверхности атакующего мембрану комплекса (C5b-С9) |
4. Клеточные кооперации
Активация клеток Купфера
|
Поступление нейтрофилов из циркуляции |
освобождение ими хемоаттрактантов |
активированные НФ прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам |
интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента |
активированные НФ продуцируют свободно-радикальные формы кислорода |
Печеночные макрофаги |
Синусоидальные эндотелиальные клетки |
образуют токсические медиаторы |
эндотелий фенестрирован |
вызывают агрегацию тромбоцитов |
не имеет базальной мембраны |
формируются микротромбозы |
Микротромбозы, нарушение оттока крови |
развивается локальная гипоксия |
ишемия печени |
появляются лобулярные некрозы |
вторичное повреждением гепатоцитов |
Апоптоз“запрограммированная гибель клеток”
физиологический процесс клеточного обновления
|
||
фрагментация ДНК | сморщивание, конденсация хроматина | без воспалительной реакции |
связывание лиганда APO-1/Fas | с рецепторной системой CD95 | инициирует процесс апоптоза |
через инициацию апоптоза | реализуется Т-лимфоцитарная цитотоксичность | естественная киллерная цитотоксичность |
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Астено-вегетативный синдром
|
||||
Слабость |
снижение работоспособности |
утомляемость |
нервозность |
ипохондрия |
Болевой синдром
Постоянные или периодические | тупые, ноющие | в правом подреберье или эпигастрии |
Эквивалент боли | чувство тяжести в правом подреберье | |
Усиливаются после физической нагрузки | приема лекарств | погрешностей в диете |
Диспепсический синдром
Снижение аппетита
|
Извращение вкуса |
Сухость во рту Горечь во рту |
Тошнота, рвота |
Метеоризм, расстройство стула |
Геморрагический синдром
Геморрагии на теле
|
Легкая ранимость десен |
Носовые кровотечения |
Холестаз
Стойкая или перемежающаяся желтуха
|
Кожный зуд |
Потемнение мочи |
Обесцвечивание кала |
Отечно-асцитический синдром
Уеличение живота | Отеки нижних конечностей | |||||||||
Дисэндокринный синдром |
||||||||||
↓ Либидо | Гнекомастия | Феминизация у мужчин | Аменорея у женщин | |||||||
Суставной синдром |
||||||||||
Боли в суставах | постоянные или периодические | не сопровождаются их деформацией | без анкилозов | Боли в мышцах | ||||||
Лихорадочный синром |
||||||||||
Повышение температуры | Тахикардия | Интоксиакция | ||||||||
Печеночная энцефалопатия |
||||||||||
выпадение дезинтоксикационной функции печени |
||||||||||
Снижение памяти | Сонливость | Неадекватность поведения | Дезориентация | Печеночная кома |
Физикальные данные
кожа | бледная | серовато-землистая “грязная кожа” | |
Желтуха | Вначале появляется иктеричность слизистой оболочки мягкого неба и склер | ||
шафрановый, красноватый оттенок | при расширении сосудов кожи | ||
оливковый, зеленоватый оттенок | при длительной желтухе | ||
следы расчесов на коже, ссадины, гнойнички | |||
Зуд кожи вызывают желчные к-ты | раздражают нервные рецепторы |
“Печеночные знаки”, обусловлены гиперэстрогенемией
Сосудистые звездочки | На коже верх-ней половины туловища | телеангиэктазии, звездчатые ангиомы от 1 мм до 2 см | центральная часть и паукообразно расходящиеся тончайшие сосуды багрово-красного цвета | |||||||||||
Печеночные ладони | Пальмарная эритема | симметричное пятнистое покраснение большого пальца и мизинца (тенара и гипотенара) | ||||||||||||
Нарушение оволосения | У мужчин оволосение по женскому типу | выпадение волос под мышками, на туловище | ||||||||||||
Гинекомастия | Увеличение грудных желез у мужчин | |||||||||||||
Striae distensae | Белые полосы растяжения | на коже живота, ягодиц, бедер | ||||||||||||
Кожные высыпания | Петехиальная сыпь | Синяки | Носовые, маточные и другие кровоизлияния | |||||||||||
Ксантомы | Желтоватые внут-рикожные бляшки | безболезненные, припод-няты над уровнем кожи | на кистях, стопах, локтях, ко-ленях, аксилярных впадинах | |||||||||||
Ксантелазмы | На веках | Нарушение обмена холестерина и липидов | ||||||||||||
Атрофия мышц | ↓ мышечной массы | нарушение белкового и гормонального обменов | ||||||||||||
“Карди- нальский” язык | Истончение слизистой оболочки | варикозное расширение сосудов языка | сглаживание вкусовых сосочков языка | язык гладкий, малиновый, впечатление лакированной поверхности |
Отеки | Вначале на нижних конечностях | Асцит в результате гипоальбуминемии или портальной гипертензии | Асцит в сочетании с исхуданием и атрофией мышц плечевого пояса («паук») | |
“Барабан-ные палочки” | Диспротеин-емия | Пальцы конечностей имеют вид барабанных палочек | остеодистрофия, разрастание надкостницы | |
Гепато-мегалия | Увеличение размеров печени | обусловлено инфильтрацией иммунокомпетентными клетками | холестазом | портальной гипертензией |
ассимметрия в эпигастрии | приподнятость правой реберной дуги | опухолевид-ное выбухание | смещается при дыхании |
Пальпаторно и перкуторно
Край печени выступает на 1-6 см ниже края реберной дуги по всем линиям. Край заострен | Левая граница выходит за левую окологрудинную линию на 1-3 см | Печень уплотнена, болезненная | ||
При гепатитах | поверхность печени гладкая | |||
При циррозах печени | поверхность печени бугристостая, неровная | |||
Спленомегалия | увеличение незначительное – 1-2 см | у 10-25% больных активных ХГ |
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
1. Клинический анализ крови | ||||
Анемия у 50% больных | результат гемолиза, геморрагий | Лейкопения, лимфопения | или лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг. ↑ СОЭ | |
2. Клинический анализ мочи |
||||
“Мочевой синдром” | Микрогематурия | Умеренная протеинурия |
3. Пункционная биопсия печени
Критерии степени активности гепатита и выраженности фиброза печени | ||||
French METAVIR Coope, rative Study Group (10 французских морфологов), 1994, |
||||
Система METAVIR |
||||
Степени активности некрозо-воспалительных изменений в печени | Стадии фиброза | |||
F0 | нет фиброза | |||
A0 | нет некрозовоспалительной активности | F1 | портальный фиброз без септ | |
А1 | минимальная активность | F2 | портальный фиброз с редкими септами | |
А2 | умеренная активность | |||
А3 | выраженная активность | F3 | множество септ без цирроза | |
F4 | цирроз |
Стeпeнь активности хроничecкoгo вирусного гепатита (P. B. Kenneth, 1995).
Портальное воспаление | Нарушение целости пограничной пластинки | Некрозы ГЦ | |
А. Минимальная степень активности (I) | Мини-мальное | Очаговое; проникно-вение элементов воспаления в дольку | Скудные очаговые |
В – Слабовыраженная активность (II) | Слабовы-раженное | Очаговые фокусы | Очаговые; Единичные «piecemeal» (перипорт.) |
С – Умеренная сте-пень активности (III) | Умерен- ное | Очаговые; Лобулярные; «рiесеmеаl» (перипорт.) | |
D– выраженная сте-пень активности (IV) | Значи-тельное | «piecemeal»; Сливаю-щиеся мостовидные |
Стадии фиброза при хроническом гепатите (пo P. B. Kenneth и соавт., 1995) |
||
А – внутрипортальный фиброз | а – центральная вена | б – портальный тракт |
б(1) – базальная пластинка | ||
б(2) – междольковая вена | ||
6(3) – междольковая артерия | ||
б(4) – междольковый желчный проток | ||
В – нарушение пограничной пластинки и проникновение фиброзных тяжей в дольку | проникающий портальный фиброз | |
С – порто-портальный и портоцентральныи фиброз | ||
D– цирроз |
4. Биохимические исследования
4.1. Синдром цитолиза:
|
||||
Характеризует тяжесть воспалительно-некротического процесса |
||||
Внутриклеточные ферменты являются индикаторами цитолиза |
||||
При повышенной проницаемости мембран их активность увеличивается | Мкмоль/л | |||
АЛТ | Аланаламинотрансфер. | Цитозольн. ф-м | умеренный некроз | 0,1-0,6 |
АСТ | Аспартатаминотранс. | Митохондр. ф-м | тяжелый некроз | 0,1-0,4 |
ГДГ | Глутаматдегидрогеназа | Митохондр. ф-м | тяжелый некроз | |
ЛДГ | Лактатдегидрогеназа | Цитозольн. ф-м | умеренный некроз | 1,0-4,0 |
4.2. Синдром холестаза
Индикаторы холестаза- мембраносвязанные ферменты
|
|||
Обструкция тока желчи на уровне внутрипеченочных холангиол |
|||
ЩФ | щелочная фосфатаза | 0,7-2,2 мккат/л | Ферменты располагаются на плазматической мембране гепатоцитов и в клетках желчных канальцев |
ГГТП | γ-глутамилтранспептидаза | До 800 нмоль/л | |
ЛАП | лейцинаминопептидаза | ||
5-НТ | 5-нуклеотидаза | ||
Общий билирубин ↑ | 8-20 ммоль/л | Нарушение пигментного обмена | |
Конъюгированный билирубин ↑ | 0-5 ммоль/л | ||
Холестерин сыворотки крови ↑ | 3,5-5,5 ммоль/л |
4.3. Синдром иммунного воспаления
Диспротеинемия | Повышенная антителообразовательная активность | ||||
α-глобулины ↑ | 5-9% | Ig A ↑ | 1,8±0,3 г/л | ЦИК | 93,3±1,8 г/л |
γ-глобулины ↑ | 12-19% | Ig M ↑ | 1,0±0,2 г/л | ||
Общий белок ↑ | 70-90 г/л | Ig G ↑ | 8,0±1,1 г/л |
4.4. Синдром печеночно-клеточной недостаточности
Альбумины ↓
|
55-65% |
Холинэстераза ↓ |
Эстерифицированный холестерин ↓ |
4.5. Синдром печеночной гиперазотемии
Общий азот ↑ | 15-25 ммоль/л | Тирозин ↑ | 0,06-0,14 ммоль/л |
Мочевина ↑ | 4-8 ммоль/л | Триптофан ↑ | |
Ароматические аминокислоты ↑ | Фенилаланин ↑ | 0,06-0,14 ммоль/л |
5. Ультразвуковое исследование
Контуры | Размер по Lin. Medioclavicul. | Поверхность | Эхогенность | Диам. V.porta | |
Здор. | четкие | ≤ 12 см | ровная, гладкая | однородная | ≤ 12 мм |
ХГ | неровные | > 15-20 см | Мелкоочаговые уплотнения. Чередо-вание зон повышенной и пониженной эхогенности («мозаичность») | Извитость печеночных вен |
6. Радиоизотопные исследования
время полупериода клиренса крови (Т 1/2 К) ↑> 4 мин | время достижения макси-мальной концентрации в паренхиме (Т макс) ↑>26 мин | время полупериода экскреции из печени (Т1/2 экс) ↑>130 мин |
фармпрепарат распределяется в печени неравномерно |
увеличение размеров печени |
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
1. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
|
|||
Альфа-интерферон | |||
Реаферон | рекомбинантный интерферон | 3 млн ЕД 3 раза в неделю | 12 недель |
Бета-интерферон | фибробластный интерферон | ||
Гамма-интерферон | |||
Интер-лейкин-2 |
2. ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Преднизолон | 40 мг в сутки | От 20-25 дней до 2 лет | При высокой активности ХГ |
Имуран (азатиоприн) | 100-150 мг/ сутки | 3-6 и более месяцев |
3. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
D-пеницилламин | 0,6-0,9 г | 1-6 мес | увеличивает количество Т-супрессоров |
Тималин | в/м 10-20 мг | 5-7 дней | увеличивает количество Т-лимфоцитов |
Т-активин | в/м 1мл0,1% | 10-14 дней | |
Тимоген | в/м 1мл0,01% | 10-14 дней |
4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КОФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Витамин Е | По 1 капсуле 2-3 р/день | 1-2 месяца) |
Пиридоксальфосфат | по 10-40 мг 3 раза в день | улучшает липидный обмен (витВ6) |
Кокарбоксилаза | по 50 мг 1 раз в день в/м | 20 дней , вит В1 |
Липоевая кислота | 25-50 мг 3 раза в день | 20 дней |
в/м по 2-4 мл в день | регулирует липидный обмен | |
Фосфаден (аденил) | по 25-50 мг 3 раза в день | 25-30 дней ( фрагмент АТФ) |
Рибоксин ( инозие-F) | по 0,2 г 3 раза в день | 10-12 дней (предшественник АТФ) |
Эссенциале | 2 капсулы 3 раза в день | 1-2 месяца |
в/в по 5-10 мл на 5% глюкозе (комплексный препарат: фосфолипиды, липоевая кислота, витамины В1, В2, В12, Е, РР) |
5. ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
Карсил (легалон, силимарин) | по 35 и 70 мг 3 раза в день | 1-2 месяцев | Производные расторопши. Стабилизируют мембраны гепато-цитов, увеличивают содержание в них белка и АТФ |
Силибор | по 40 мг 3 раза в день | 1-2 месяцев | |
Катерген (цианидол) | 0,5 г 3 раза в день | 1-2 месяцев | Производное акации индийской |