Журавльова Л.В. Лопіна Н.А. Применение альфа-липоевой кислоты у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.    Науково-практичний журнал «Ендокринологія».-Київ ,Медкнига.-2013.-том 18 №3.-с.70-80.  

 Применение альфа-липоевой кислоты у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 

 Журавлёва Л.В., Лопина Н.А.

Харьковский национальный медицинский университет

Резюме. Статья посвящена рассмотрению особенностей сосудистых поражений у больных сахарным диабетом 2-го типа, которые составляют группу очень высокого кардиоваскулярного риска, и методам фармакотерапевтической их коррекции. Достаточно подробно рассмотрены современные патогенетические механизмы повреждения сосудистой стенки у указанной группы больных, способствующие быстрому прогрессированию атеросклероза и развитию кардиоваскулярных событий. Особое внимание уделено роли оксидантного стресса, атерогенной дислипидемии и эндотелиальной дисфункции, обоснована необходимость многофакторной патогенетической терапии в профилактике и лечении сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа. Систематически изложены особенности воздействия альфа-липоевой кислоты на метаболические процессы в организме, её роль в системе антиоксидантной защиты, а также её цитопротекторные свойства. Основываясь на данных доказательной медицины, приведены развёрнутые схемы применения препаратов альфа-липоевой кислоты, обоснована рациональность её использования в комбинированной терапии для снижения резидуального сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом. 

Ключевые слова: альфа-липоевая кислота, сахарный диабет, эндотелиальная дисфункция.

Смотреть видеолекцию по применению альфа-липоевой кислоты “Гепатотропный вектор в терапии пациентов высокого кардиоваскулярного риска”

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2-го типа неуклонно растёт. Кардиоваскулярная смертность у больных СД 2-го типа превышает аналогичный показатель в общей популяции в 3 раза. Риск развития острого инфаркта миокарда в этой группе в 6-10 раз, а мозговых инсультов – в 4-7 раз выше по сравнению с лицами, без сопутствующего сахарного диабета [1]. Поэтому пациентов с СД 2-го типа относят к группе очень высокого кардиоваскулярного риска. Ведущее место среди сердечно-сосудистой патологии в этой группе принадлежит ишемической болезни сердца, в основе которой лежит атеросклеротическое поражение коронарных сосудов. Для пациентов с СД 2-го типа характерно более ранее развитие атеросклеротического поражения коронарных артерий, быстрое прогрессирование процесса, мультисегментарность поражения преимущественно дистально расположенных артерий среднего и малого калибра [24]. На фоне проведения адекватной статинотерапии у пациентов с СД 2-го типа остаётся высоким остаточный (резидуальный) сердечно-сосудистый риск, для снижения которого необходима рациональная фармакотерапия, основанная на патогенетических механизмах, лежащих в основе развития сосудистых осложнений сахарного диабета [8, 31].

Патогенез сосудистых осложнений при СД 2-го типа.

Повреждение сосудов, обуславливающее высокий кардиоваскулярный риск у этой группы пациентов, является сложным многокомпонентным процессом и развивается при взаимодействии целого ряда патогенетических механизмов.

Обязательными звеньями патогенеза сосудистых осложнений при СД наряду с дефицитом инсулина, инсулинорезистентностью, гипергликемией, гликированием белков, активацией полиолового пути утилизации глюкозы, дислипидемией являются неконтролируемые реакции свободнорадикального окисления с развитием оксидатного стресса, воспаление, дисфункция эндотелия, нарушение коагуляции [3, 8].

Ещё в 1987г. Wolff S. и сотрудники впервые показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликированию с образованием поздних продуктов гликирования (AGE’s – аdvanced glycation end-product) и окислительному стрессу, вызванным нарушением углеводного обмена. В организме в физиологических условиях имеется постоянный баланс между уровнем свободных радикалов (оксидантов) и активностью системы антиоксидантной защиты (АОЗ). Окислительный стресс, развивающийся при СД, сопровождается нарушением равновесия между постоянным увеличением количества оксидантов с активацией перекисного окисления липидов и системой АОЗ. Образование глутатиона задерживается в условиях гипергликемии. Доказано также, что активация ферментов полиолового пути утилизации глюкозы сопровождается снижением содержания восстановленного глутатиона диальдегида и активности глутатиона. Оксидантный стресс при СД развивается в результате: 1) повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении углеводов, формирующих комплексы с различными белками при аутоокислении жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина; 2) снижения активности АОЗ (глютатиона, глютатионпероксидазы, каталазы, супероксиддисмутазы, витаминов К, Е, С, таурина, каротина, мочевой кислоты и коэнзима Q10, альфа-липоевой кислоты); 3) нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы [2, 8].

Гликирование белков является неотъемлемым компонентом поражения сосудов у больных СД и обусловлено способностью глюкозы образовывать с аминогруппами различных белков различные соединения, участвующие в обмене и являющиеся исходным материалом для образования необратимых в химических реакциях веществ – AGE’s. Период полураспада их более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет). AGE’s являются самостоятельными атерогенными факторами, так как способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладкомышечных клеток. Образование AGE’s на белках базальной мембраны приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции. При СД состояние оксидантного стресса постоянно поддерживается вследствие аутоокисления глюкозы, неферментативного гликирования белков с образованием AGE’s.

Данные нарушения способствуют усилению процессов пероксидации липидов, образованию модифицированных липопротеинов, усилению накопления их в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического повреждения крупных сосудов. Именно модифицированные ЛПНП играют ключевую роль в атерогенезе вследствие низкого сродства к апо-В/Е–рецепторам клеток, и своей способности повреждать эндотелий, так как при дефектной конформации частицы окисленных ЛПНП перестают «узнаваться» своими специфическими рецепторами моноцитов-макрофагов, которые переносят ЛПНП в стенки сосудов. Происходит активация скевенджер-рецепторов макрофагов с последующим неспецифическим эндоцитозом – скевенджер-захватом липидов, обусловленного гиперхолестеринемией и окислением липопротеинов низкой плотности. По такому пути удаление ЛПНП происходит быстрее, чем при рецептор-опосредованном. Но в результате скевенджер-захвата в эндотелий и интиму артерий попадает большое количество модифицированных ЛПНП [2,3].

Кроме того у больных СД 2-го типа инсулинорезистентность активирует липолиз в адипоцитах, в кровь поступает большое количество свободных жирных кислот. В печени часть из них служит субстратом для синтеза триглицеридов и избыточной продукции ЛПОНП. Печеночная липаза превращает ЛПОНП в мелкие плотные частицы ЛПНП, которые быстро окисляются, что способствует их проникновению в субэндотелиальное пространство и тем самым усиливает процесс развития атеросклеротических поражений. Одновременно происходит уменьшение концентрации ЛПВП – частиц, осуществляющих обратный транспорт холестерина. ЛПВП изменяются, качественно становясь более мелкими, и быстрее выводятся из организма, способны окисляться, метаболизироваться.

Таким образом, у больных СД 2-го типа имеет место развитие комбинированной дислипидемии – увеличивается количество АпоВ содержащих частиц – триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПОНП, мелких и плотных частиц холестерина ЛППП, снижается уровень АпоAI-содержащих частиц холестерина ЛПВП. Гликозилирование способствует образованию реактивных форм кислорода, инициирующих окисление ЛПНП, которые становятся еще более атерогенными. В исследованиях MARS (Мonitored Aterosclerosis Regression Study) и CLAS (Cholesterol-Lowering Aterosclerosis Study) было показано, что уровни модифицированных липопротеидов, богатых триглицеридами, коррелируют с тяжестью ИБС, а уровень триглицеридов плазмы является независимым фактором риска ИБС и развития кардиоваскулярных событий [10]. В настоящее время установлено, что увеличение уровней триглицеридов, модифицированных ЛПНП и снижение уровней ЛПВП являются независимыми факторами риска ИБС.

Жировая ткань гормонально активна и в условиях инсулинорезистености вырабатывает большие количества провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, которые способствуют активации способности макрофагов модифицировать ЛПНП. Окисленные формы ЛПНП, обладая прямым цитотоксическим эффектом, проникают в эндотелий и повреждают его. При этом на поверхности эндотелия стимулируется адгезия моноцитов, которые в субэндотелиальном пространстве приобретают свойства макрофагов, секретирующих биологически активные вещества (хемотоксины, митогены, факторы роста). Происходит миграция и пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов из медии в интиму, где активизируется синтез соединительной ткани. Дисфункция эндотелия, возникающая в итоге, приводит к уменьшению синтеза и выделения вазодилататоров и антикоагулянтов (оксида азота, простациклина, брадикинина и др.) и активации образования вазоконстрикторов (РААС, эндотелинов, тромбоксана и др.), т.е. формируются условия для развития атеросклеротического процесса.

Дисфункция эндотелия развивается на начальных этапах заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек, так как потеря регуляторной способности эндотелия (нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации) лежит в основе всех макрососудистых осложнений сахарного диабета [3]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция является ранним и неотъемлемым компонентом в патогенезе атеросклероза у больных СД и в настоящее время рассматривается как начальный этап атерогенеза. Кроме того, она играет ведущую роль и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, дестабилизации атеросклеротической бляшки с последующим разрывом ее поверхности. При повреждении эндотелия или нарушении его функции происходит нарушение обмена липопротеинов, в тоже время развитие дисфункции эндотелия может быть результатом нарушений липидного обмена.

Таким образом, создаётся своеобразная положительная обратная связь между состояниями липидного обмена и эндотелия: нарушения в одной стороне усиливают нарушения в другой. Эндотелиальная дисфункция характеризуется неадекватным (увеличенным или сниженным) образованием в эндотелии различных биологически активных веществ, что способствует уменьшению вазодилатации, активации воспаления и тромбообразования [1, 3].

Вещества эндотелиального происхождения можно разделить на следующие группы:

1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь (NO, простациклин).

2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). Эти факторы могут попадать в кровь при стимуляции эндотелия, а также при его активации и повреждении.

3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, но резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM -1, Е-селектин, PAI -1).

4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (t-PA) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).

Основные функции эндотелия и механизмы их осуществления 

Функции   эндотелия Основные механизмы
Атромбогенность   сосудистой стенки  NO,   t – PA (тканевой активатор плазминогена), тромбомодулин, простациклин и   другие факторы
Тромбогенность   сосудистой стенки Фактор   Виллебранда, PAI -1, PAI -2 (ингибиторы активатора плазминогена), эндотелин-I
Регуляция   адгезии лейкоцитов Р-селектин,   Е-селектин, ICAM -1 (молекулы   межклеточной адгезии 1-го типа), VCAM -1 (молекулы адгезии сосудистого   эндотелия 1-го типа)  и другие молекулы адгезии
Регуляция   тонуса сосудов Констрикторы: эндотелин, тромбоксан А2, ангиотензин IIДилататоры:  NO , PGI   -2 (простациклин) и другие факторы
Регуляция   роста сосудов VEGF   (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), FGFb (фактор роста фибробластов) и другие факторы

Эндотелий может находиться в двух состояниях: покоя или активации. Неактивные эндотелиальные клетки обладают антикоагулянтным, антиадгезивным и сосудорасширяющими свойствами, в то время как активированные – прокоагулянтным, проадгезивным и сосудосуживающим эффектами. Активация эндотелиальных клеток вызывает экспрессию воспалительных медиаторов и молекул адгезии клетки, изменяет концентрацию и активность белков, вовлеченных в процесс регуляции тонуса сосудов, например ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), уменьшает уровень антикоагулянта тромбомодулина, способствуя увеличению выработки тромбина и формированию фибрина [1].

Эндотелиальные клетки чувствительны к различным повреждающим факторам: гипергликемии, воздействию конечных продуктов гликозилирования, свободных радикалов, воспалительных цитокинов, холестерина. Ведущим звеном в патогенезе эндотелиальной дисфункции является нарушение синтеза и выделения оксида азота (NO), важного эндотелиального вазодилатирующего фактора, участвующего в регуляции сосудистого тонуса. Кроме того, NO опосредует эффекты таких эндотелийзависимых вазодилататоров, как ацетилхолин, брадикинин, гистамин и другие, тормозит образование эндотелийзависимых вазоконстрикторов (эндотелинов, ангиотензина, тромбоксана), блокирует высвобождение норадреналина из окончаний симпатической нервной системы и образование эндотелием ангиотензина. NO также ингибирует агрегацию тромбоцитов путём удаления избытка ионов кальция из них вследствие активации кальцийзависимых кальциево-калиевых каналов, что препятствует образованию тромбов, поскольку кальций необходим во всех этапах тромбообразования, а также уменьшает тромбогенный эффект тромбоцитов путём предотвращения действия вазоконстрикторов (тромбоксана, серотонина и др.), выделяемых тромбоцитами. NO уменьшает экспрессию молекул адгезии, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, тем самым препятствуя развитию и прогрессированию атеросклероза [1, 3].

Оксид азота постоянно образуется из L-аргинина при участии эндотелиальной NO-синтетазы (еNOS) и выделяется из эндотелия. Активность еNOS преимущественно выражена в эндотелии артериальных сосудов и минимальна в эндотелии капилляров и вен. В результате развития оксидантного стресса снижается уровень оксида азота, что ещё больше повреждает эндотелий. Оксид азота вследствие взаимодействия с кислородом в клетках окисляется, первоначально переходит в нитрит (NO2) и нитрат (NO3), а впоследствии – в пероксинитрит (ONOO) – токсичное вещество, которое способствует увеличению продуктов перекисного окисления липидов, нитратов и нитритов. Кроме того, супероксид-анион обладает способностью тормозить экспрессию и активность еNOS, уменьшает его содержание в эндотелии.

Таким образом, свободные кислородные радикалы, накапливаясь в клетках, становятся своеобразной «ловушкой» для NO, который при этом, превращаясь в пероксинитрит, еще больше увеличивает окислительный потенциал, стимулирует адгезию на поверхности эндотелия клеток крови. Согласно экспериментальным данным, в области атеросклеротических бляшек уменьшено содержание синтетаз оксида азота. В физиологических условиях взаимодействие оксида азота с супероксид-анионом происходит постоянно. Однако, в норме функционирует сильная антиоксидантная защита, которая поддерживает баланс между О2 и NO, тем самым предохраняя эндотелий от повреждения.

Сдвиг же равновесия в сторону свободных радикалов кислорода ведет к образованию токсического пероксинитрита, вызывающего повреждение клеточных мембран, ДНК клеток, мутациям, перекисному окислению липидов, усилению апоптоза. Оксидантный стресс повышает экспрессию адгезивных молекул эндотелия, факторов роста и хемокинов, способствующих развитию воспалительных и других процессов, характерных для атеросклероза. Схематически многоступенчатый процесс поражения сосудистой стенки при СД можно представить следующим образом: патогенез

Альфа-липоевая кислота.

В недавно проведенном исследовании Yi X. и соавт. доказано, что снижение экспрессии генов синтетазы альфа-липоевой кислоты (АЛК) усугубляет атеросклероз у мышей, больных сахарным диабетом с дефицитом аполипопротеина Е, и ассоциируется с повышенными показателями оксидантного стресса, снижением антиоксидатной защиты, усилением системного перекисного окисления липидов [44]. Доказано также, что дефицит синтетазы АЛК ассоциирован с активацией маркеров воспаления (фактором некроза опухолей-α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивным протеином-1 (MCP-1), что свидетельствует об активации воспалительного ответа, являющегося неотъемлемым компонентом повреждения сосудов и развития эндотелиальной дисфункции, атеросклероза [3]. АЛК синтезируется в митохондриях и является важным звеном системы АОЗ наряду с супероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой, металлосвязывающими белками (хеллатами), глутатионом, убихиноном, мочевой кислотой, аскорбиновой кислотой, токоферолом, селеном, рибофлавином, а также является кофактором ряда метаболических процессов, и выступает как в роли антиоксиданта прямого действия, так и оказывает опосредованное антиоксидантное действие [9].

АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров. R(+)-изомер действует как незаменимый кофактор, в то время как S(-)-изомер препятствует его полимеризации для усиления его биодоступности. Именно с R(+)-изомером и связаны основные терапевтические эффекты АЛК: блокирование активных форм кислорода, восстановление других эндогенных антиоксидантов (витамина Е, С, глутатиона), хелатирование ионов двухвалентных металлов благодаря наличию в своей структуре двух тиоловых групп, репарация окисленных белков, регуляция генной транскрипции, ингибирование активации ядерного фактора каппа-В – NF-kB [14, 20, 45].

Преимуществом АЛК в сравнении с другими антиоксидантами являются как гидрофильные, так и липофильные свойства, что способствует широкому распространению вещества в организме – и в клеточных мембранах, и в цитоплазме клеток, благодаря чему АЛК очень часто называют «антиоксидантом в квадрате», «универсальным антиоксидантом». Витамин Е, например, представляет собой липофильное соединение, а витамин С – гидрофильное. Экспериментальные исследования показали, что после введения АЛК, отмечалось снижение потребления железа, его внутриклеточной концентрации, что способствовало снижению риска индуцированного железом окислительного стресса. Антиоксидантные свойства АЛК обусловлены наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в ПОЛ), в настоящее время хорошо изучены и доказаны [8, 30, 33].

Большой интерес представляют изучение её влияния на метаболические процессы, регуляцию углеводного и липидного обменов, эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз, то есть, на основные компоненты, составляющие кардиоваскулярный риск у пациентов с СД 2-го типа. В экспериментальных исследованиях показаны гипогликемические свойства АЛК [40]. В исследовании Zhang Y. и соавт. в группе пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и ожирением, принимающих АЛК в дозировке 600 мг в сутки, достоверно повышался индекс инсулинчувствительности периферических тканей, что стимулировало улучшение усвоение глюкозы клетками и процессы сохранения гликогена в мышцах [46]. В исследовании Kamenova P. и соавт. также была доказана способность АЛК, принимаемой 600 мг в сутки, повышать чувствительность к инсулину у больных с СД 2-го типа [13].

В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании Porasuphatana S. и соавт. было продемонстрировано дозозависомое влияние АЛК на снижение уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина у больных с СД 2-го типа [32]. Кроме того, АЛК оказывает цитопротекторное действие на β-клетки поджелудочной железы, так как процессы их апоптоза также связаны с оксидантным стрессом. АЛК также ингибирует процессы гликирования белков и формирования конечных продуктов гликозилирования – важных патогенетических механизмов повреждения сосудов у больных с СД [5]. Ansar H. и соавт. у пациентов с СД 2-го типа показали, что назначение АЛК (100 мг в/в) увеличивало инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом на 59% [4].

Высказано предположение, о том, что АЛК является антиоксидантом, защищающим сульфгидридные группы системы транспортеров глюкозы (Glut-1 и Glut-4). В другом исследовании 10-дневное перфузионное введение 500 мг АЛК привелo к значительному повышению инсулинозависимой утилизации глюкозы на 30% и увеличению индекса инсулиночувствительности у больных СД 2-го типа [8].

В последнее время доказано воздействие АЛК на ключевой фермент, обеспечивающий нормальный метаболизм в клетках -аденозинмонофосфатактивированную протеинкиназу (АМПК). АМПК выступает в роли датчика энергии в клетке. Активированная АМПК подавляет катаболические процессы, связанные с расходом АТФ, и стимулирует анаболические виды обмена, обеспечивающие регенерацию АТФ. Активация АМПК в периферических тканях способствует нормализации основных показателей углеводного и липидного обмена, снижению ИР. Например, возрастание активности АМПК в мышечной ткани ускоряет окисление жирных кислот и утилизацию глюкозы.

На уровне печени активация фермента приводит к подавлению синтеза холестерина и триглицеридов, усилению липолиза и снижению продукции глюкозы. В клетках поджелудочной железы АМПК подавляет глюкозозависимую секрецию инсулина. А на уровне центральной нервной системы АМПК осуществляет регуляцию энергообмена и массы тела путём стимуляции анаболических и угнетению катаболических нейронов дугообразных ядер гипоталамуса, что приводит к повышению аппетита и ожирению [12, 15, 17]. Согласно накопленным экспериментальным данным установлено взаимодействие АЛК и АМПК.

Так, в периферических тканях АЛК повышает активность АМПК, а на уровне ЦНС – снижает активность данного фермента. Так, было показано, что у тучных мышей с предрасположенностью к СД, отмечалось резкое снижение содержания АМПК в мышечной ткани. Введение же АЛК этим животным повышало содержание АМПК в мышцах, что сопровождалось увеличением инсулиностимулированной утилизации глюкозы, усилением окисления жирных кислот, уменьшением массы тела, а также снижением риска СД благодаря подавлению накопления триглицеридов. В то же время АЛК угнетала активность АМПК на уровне гипоталамуса, что приводило к снижению аппетита и уменьшению массы тела у экспериментальных животных [21, 22, 26]. В исследовании Koh. и соавт. проводившегося у 360 больных с СД 2-го типа введение 1800 мг АЛК в сутки способствовало умеренному снижению массы тела при ожирении [16].

В экспериментальных исследованиях показано, что АЛК является двойным агонистом рецепторов PPARα и PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), участвующих в формировании нормальной чувствительности тканей к инсулину, и способна активировать гены-мишени данных рецепторов. Наибольшее количество рецепторов PPARγ сосредоточено в жировой ткани, а PPARα в печени и мышцах.

Доказано, что АЛК активирует данные рецепторы, что приводит к снижению инсулинорезистености благодаря повышению окисления свободных жирных кислот в печени, что сопровождается снижением их концентрации в крови и уменьшением содержания триглицеридов и ЛПОНП, формированием адипоцитов малых размеров, у которых способность к накоплению свободных жирных кислот превышает возможности крупных жировых клеток, снижением содержания свободных жирных кислот в кровяном русле путем активации их захвата и утилизации в адипоцитах, а также подавлением накопления жира в мышцах, сердце, печени, поджелудочной железе, повышением концентрации адипонектина, обладающего антиатерогенными свойствами, активацией транспортеров глюкозы [25].

Альфа-липоевая кислота и эндотелиальная дисфункция.

Асимметричный диметиларгинин (АДМА) – эндогенный ингибитор NO-синтетазы, нарушает синтез антиатерогенного NO и, тем самым, участвует в патогенезе атеросклероза. Даже у здоровых лиц при введении АДМА происходит сужение сосудов, умеренно повышается артериальное давление, нарушается эндотелий-зависимая сосудистая реакция на ацетилхолин. Доказано, что повышенная концентрация АДМА является предиктором сердечно-сосудистых событий в различных популяциях, включая пациентов с СД 2-го типа, а кроме того маркером риска инсульта и транзиторных ишемических атак [3, 8, 27]. Высокие уровни АДМА ассоциировались с повышением кардиоваскулярной смертности [18, 19, 38]. По данным проведенных исследований на животных моделях было доказано, что альфа-липоевая кислота улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию путём повышения активности эндотелиальной NO-синтазы и улучшения биодоступности NO [34].

В относительно недавно проведенных исследованиях у больных с СД 2-го типа также было показано положительное влияние АЛК на эндотелиальную функцию. В частности в двойном слепом, рандомизированном, плацебо – контролируемом исследовании Mittermayer F. и соавт. у пациентов с СД 2 типа выявлено достоверное снижение уровня АДМА в подгруппе пациентов, получающих инъекционно 600 мг АЛК в течение трёх недель [27]. В пилотном исследовании Chang J. и соавт. у пациентов с СД 2-го типа с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе также было продемонстрировано достоверное снижение уровня АДМА в плазме крови в подгруппе пациентов, получавших АЛК 600 мг в сутки в течение 12 недель с 1.68 с до 1.31 мкмоль (p=0.001) [6].

В другом плацебо контролированном рандомизированном исследовании Heinisch B. и соавт. у пациентов с СД 2-го типа оценивались эндотелий-зависимая и независимая вазодилатация по кровотоку на предплечье. Было показано достоверное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации в подгруппе пациентов, получавших АЛК инъекционно в дозировке 600 мг в течение 21 дня [11]. В исследовании Xiang G. и соавт. у пациентов с НТГ приём АЛК в дозировке 300 мг перед проведением теста толерантности уменьшал дисфункцию эндотелия, индуцированную острой гипергликемией [41]. В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction) также сравнивалось влияние АЛК в дозировке 300 мг в сутки и блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана в дозировке 150 мг в сутки, назначаемых в течение месяца, на эндотелиальную дисфункцию. Было показано, что применение АЛК в качестве моно- или комбинированной терапии с ирбесартаном у пациентов с метаболическим синдромом способствовало улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации, оцениваемой по кровотоку на плече [37].

Важным маркером повреждения эндотелия является повышенная концентрация в крови тромбомодулина (CD141) – рецептора тромбина, экспрессированного на мембранах эндотелиальных клеток. Тромбомодулин, связывая тромбин, изменяет его свойства: тромбин теряет способность усиливать процессы коагуляции, превращать фибриноген в фибрин, приобретает способность активировать плазменные факторы (протеин С и ингибитор фибринолиза), превращаясь из активного коагулянта в антикоагулянт [3, 8].

В исследовании Morcos M. и соавт. у пациентов с СД применение АЛК в дозировке 600 мг в сутки в течение 18 мес. приводило к снижению уровня тромбомодулина в плазме крови с 37.5±16.2 до 30.9±14.5 нг/мл (р<0.01), в то время как в подгруппе пациентов, не получающих данный препарат, отмечалось достоверное увеличение уровня тромбомодулина с 35.9±9.5 to 39.7±9.9 нг/мл (р<0.05) [28]. Хорошо известно, что в основе патогенеза атеросклеротического процесса лежат иммуновоспалительные реакции. Ещё на ранних стадиях атерогенеза во время отложения липидов во внутренней оболочке артерий лейкоциты (моноциты и Т-лимфоциты) «прилипают» к поверхности эндотелия артерий и проникают в стенки сосудов, благодаря усилению экспрессии на поверхности эндотелия сосудистых VCAM-1 (soluble vascular cellular adhesion molecules 1 – молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) и межклеточных ICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecules 1 – молекулы межклеточной адгезии 1-го типа) молекул адгезии. В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии (IСАМ-1 плохо выявляется на покоящемся эндотелии, a VCAM-1 отсутствует). Концентрация последних на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий, в том числе у больных СД 2-го типа [3].

В развитии дисфункции эндотелия при СД 2-го типа важную роль играет активация ядерного транскрипционного фактора kappa-B (NF-kB), который является одним из главных транскрипционных факторов, чувствительных к оксидантному стрессу и действию модифицированных ЛПНП. Он представляет семейство цитоплазматических белков, которые при стимуляции переходят в свободное состояние, перемещаясь в ядро, где проявляют активность, связываясь с промоторными участками генов. В эндотелиальных клетках NF-kB контролирует экспрессию цитокинов IL-1β, TNF-α, вазопрессора эндотелина-1, факторов роста, молекул адгезии лейкоцитов, хемотаксиса, опосредованно вызывая воспаление, лежащее в основе атеросклеротического процесса и тромбогенную трансформацию сосудистой стенки [3,8].

По данным Ying Z. и соавт. АЛК блокирует активацию и поступление в ядро NF-kB и экспрессию генов, находящихся под его контролем, независимо от антиоксидантной функции. Имеются данные о том, что назначение 600 мг АЛК приводит к снижению повышенного уровня NF-kB в моноцитах крови у больных СД [45]. Показано, что АЛК снижает экспрессию VCAM-1, ICAM-1, адгезию моноцитов, уровень TNF-α. В уже упоминаемом исследовании ISLAND, было показано достоверное снижение уровня IL-6 – важного маркера воспаления, обнаруживаемого в атеросклеротических бляшках, на 15% от исходного уровня у пациентов, принимающих АЛК 300 мг в сутки в течение четырёх недель [37].

Альфа-липоевая кислота и дислипидемия.

В многочисленных моделях на животных изучалось влияние АЛК на показатели липидного обмена. Было показано влияние АЛК на уменьшение дисфункции эндотелия и уменьшение показателей дислипидемии при ожирении [22]. А у мышей со стрептозотоцин индуцированным диабетом наряду с улучшением показателей углеводного обмена и оксидатного стресса, регистрировалось достоверное предотвращение повышения уровня общего холестерина и атеросклеротического повреждения сосудов в подгруппе, получавшей АЛК [43].

Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, проводившемся в Новой Зеландии на белых кроликах с индуцированной гиперхолестеринемией – показано, что применение АЛК 4,2 г/кг в сутки способствовала уменьшению уровня общего холестерина и ХС ЛПНП, повышению уровня ЛПВП, снижению атеросклеротического повреждения сосудов [47]. В исследовании Xu J. и соавт. также продемонстрировано снижение уровней триглицеридов, общего холестерина, снижении уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и СРБ, повышение уровня ЛПВП при использовании АЛК в качестве комбинированной терапии у крыс, получавших гиперхолестериновую диету [42].

Sena S.M. и соавт. продемонстрировали значительное снижение уровня общего холестерина и не-ЛПВП у больных сахарным диабетом крыс, получавших гиперхолестериновую диету, которым внутрибрюшинно вводили АЛК (50 мг/кг массы тела) в сравнении с группой контроля [34]. Butler A. и соавт. сообщили о снижении постпрандиального уровня ТГ на 42% и ЛПОНП у самцов крыс, получавших АЛК в течение 5 недель, что связывают с уменьшением липогенеза de novo [5].

В относительно недавно проведенном исследовании Moreau R. и соавт. показано влияние АЛК на уровень триглицеридов у генетически модифицированных крыс с врожденным ожирением и сахарным диабетом. С возраста 5 недель животным давали по 200 мг R-альфа-липоевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки. Этих животных, получавших АЛК на протяжении 5 недель эксперимента, сравнили с контрольной группой крыс. Все животные получали специальную атерогенную диету. Содержание триглицеридов плазмы крови к окончанию исследования выросло по сравнению с начальным уровнем. В группе экспериментальных животных, получавших АЛК, уровень триглицеридов удвоился, в то время как в контрольной группе он возрос более, чем на 400%.

В заключение исследования была изучена печень животных и обнаружено повышенное содержание гликогена у крыс, получавших АЛК, что свидетельствовало о том, что большая часть потребляемых углеводов сохранялась в виде гликогена, а не превращалась в триглицериды [29]. В многочисленных работах изучалось гиполипидемическое влияния АЛК у людей. Harding S.V.и соавт. наблюдали снижение уровня триглицеридов и сдвиг в сторону более крупных, менее атерогенных частиц ЛПНП у больных без СД с синдромом поликистозных яичников [10]. В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании Gianturco V. и соавт. также сообщали о достоверном повышении уровня ЛПВП и незначительном снижении ЛПНП у больных СД 2-го типа, получавших АЛК в дозировке 400 мг в сутки в сравнении с группой контроля [7].

Wollin S. и соавт. также сообщали о повышении уровня ЛПВП при применении АЛК [39]. В исследовании Kim Н. и соавт. при применении АЛК в дозировке 1200 мг в сутки в течение 12 недель у пациентов с ожирением наблюдалось снижение уровня общего холестерина на 8% и недостоверное снижение уровня ЛПНП [14,15]. В исследовании Koh E. и соавт. не было отмечено достоверного влияния на дислипидемию у 360 больных СД 2-го типа с ожирением, получавших АЛК в дозировке 1800 мг в сутки, однако наблюдалось достоверное снижение массы тела [16].

В исследовании Zhang Y. и соавт. изучалось влияние инъекционного введения 600 мг АЛК в течение двух недель на липидный обмен, показатели оксидантного стресса, воспаления, инсулинрезистентности у пациентов с ожирением и НТГ. Наряду с уменьшением инсулинорезистености – индекс инсулинчувствительности (ИЧИ) вырос на 41%, достоверно уменьшились уровни малонового диальдегида (МАД), провоспалительных цитокинов – TNF-α, IL-6, наблюдалось снижение уровня СЖК, общего холестерина, ЛПНП, мелких плотных ЛПНП, модифицированных ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов (р < 0.01) [46].

В исследовании Lim S. и соавт. на экспериментальной модели было показано снижение частоты рестенозов после стентирования при пероральном приёме АЛК, а также снижение частоты рестенозов при покрытии стентов АЛК за счёт подавления гиперплазии неоинтимы и ингибирования пролиферации клеток гладких мышц сосудов [23].

Альфа-липоевая кислота в течение многих лет применяется для лечения диабетической нейропатии, однако, основываясь на данных результатов проведенных в последнее время исследований, оправданным является применения данного препарата для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета. В настоящее время в многочисленных исследованиях установлена безопасность применения АЛК в суточных дозах вплоть до 2100 мг. В том числе не выявлено долгосрочных неблагоприятных эффектов АЛК.

При изучении фармакокинетики АЛК было установлено, что при внутривенном введении препарата наблюдалась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого препарата от 200 до 1200 мг. При пероральном приёме АЛК линейная зависимость концентрации препарата в плазме от дозы находилась в границах 50–600 мг. Для лечения сосудистых осложнений СД в качестве начальной терапии рекомендовано использование внутривенных инфузий с последующим переходом на капсулированную форму препарата. Следует отметить, что большинством исследователей рекомендуется применение 600 мг в сутки с точки зрения доказанной клинической эффективности и безопасности [8, 35, 36].

Диалипон – отечественный препарат альфа-липоевой кислоты («Фармак»), представляет собой меглюминовую соль тиоктовой кислоты и присутствует на рынке в ввиде капсул 300 мг, 3 % раствора для инфузий в ампулах 10 мл и 20 мл, вводимого после разведения с 0,9% раствором натрия хлорида, а также в форме готового 1,2% раствора для инфузий во флаконах по 50 мл (Диалипон Турбо). Флакон препарата содержит 600 мг меглюминовой соли АЛК. Проведение инфузии непосредственно из флакона более удобно и безопасно, а также сокращает время введения и не требует предварительного разведения.

alk2Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность внутривенного и перорального применения АЛК, воздействующей на все звенья патогенеза сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, в том числе эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз, свидетельствуют о рациональном использовании в комплексной терапии препаратов альфа-липоевой кислоты. Однако, необходимы дальнейшие исследования, доказывающие влияние препаратов АЛК на снижение кардиоваскулярного риска у данной группы пациентов.

Литература.

1. Касаткина С.Г. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа / С.Г. Касаткина, С.Н. Касаткин // Fundamental research. – 2011. – №7. – С. 248–252.

2. Мохорт Т.В. Альфа-липоевая кислота: полифакторное влияние и обоснование возможностей использования при сахарном диабете / Т.В. Мохорт // Медицинские новости. – 2011. –№ 3. – С. 67 –71.

3. Эндотелий. Функция и дисфункция / З.А. Лупинская, А.Г. Зарифьян, Т.Ц Гурович, С.Г. Шлейфер. – Бишкек: КРСУ, 2008. – 373 c.

4. Ansar H. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients / H. Ansar, Z. Mazloom, F. Kazemi et al.// Saudi Medical Journal.- 2011. – Vol. 32. – P.584–588.

5. Butler A. E. Beta-cell deficit and increased betacell apoptosis in humans with type 2 diabetes / A. E. Butler, J. Janson, S. Bonner-Weir et al. // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P.102–110.

6. Chang J.W. Effects of alpha-lipoic acid on the plasma levels of asymmetric dimethylarginine in diabetic end-stage renal disease patients on hemodialysis: a pilot study / J.W. Chang, E.K. Lee, T.H. Kim et al. // American Journal of Nephrology. – 2007. – Vol.27. – P.70–74.

7. Gianturco V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? / V. Gianturco, A. Bellomo et al. // Archives of Gerontology and Geriatrics. – 2009. – Vol. 49, Suppl.1. – P.129–133.

8. Golbidi S. Diabetes and alpha lipoic Acid / S. Golbidi, M. Badran, I. Laher // Frontiers in Pharmacology. – 2011. – Vol.2. – P.69.

9. Hamilton S. J. Therapeutic regulation of endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus / S.J. Hamilton, G.T. Chew, G.F. Watts // Diabetes and Vascular Disease Research.– 2007. – Vol.4. – P. 89–102.

10. Harding S.V. Evidence for using alpha-lipoic acid in reducing lipoprotein and inflammatory related atherosclerotic risk / S.V. Harding, T.C. Rideout, P.J. Jones // Journal of Dietary Supplements. – 2012. – Vol.9, Suppl.2. – P.116–127.

11. Heinisch B.B. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial / B.B. Heinisch, M. Francesconi, F. Mittermayer et al. // European Journal of Clinical Investigation. – 2010. – Vol.40. – P.148–154.

12. Kahn B.B. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism / B.B. Kahn, T. Alquieret et al. // Cell Metabolism. – 2005.–Vol.1. – P.15–25.

13. Kamenova P. Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus after oral administration of alpha-lipoic acid / P. Kamenova // Hormones (Athens). – 2006. –Vol.5. – P.251–258.

14. Kim H.S. Alpha-lipoic acid inhibits matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting NF-kappaB transcriptional activity / H.S. Kim, H.J. Kim, K.G. Park, et al. // Experimental and Molecular Medicine. – 2007. – Vol. 39. – P.106–113.

15. Kim M. S. Antiobesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase / M. S. Kim, J. Y. Park, C. Namkoong, P. G. Jang et al.// Nature Medicine. – 2004. – Vol.10. – P.727–733.

16. Koh E. H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects / E. H. Koh, W. J. Lee, S. A. Lee et al. // American Journal of Medicine. – 2011. – Vol.124. –P.851–858.

17. Kola B. Expanding role of AMPK in endocrinology / B. Kola, M. Boscaro, G. A. Rutter, A. B. Grossman et al. // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 2006. – Vol.17. – P. 205–215.

18. Krzyzanowska K. Asymmetric dimethylarginine is associated with macrovascular disease and total homocysteine in patients with type 2 diabetes / K. Krzyzanowska, F. Mittermayer, W. Krugluger et al. // Atherosclerosis. – 2006. –Vol. 189. – P.236–240.

19. Krzyzanowska K. Asymmetrical dimethylarginineis related to renal function, chronic inflammation and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes and albuminuria / K. Krzyzanowska, F. Mittermayer, N. Shnawa, M. Hofer et al. // Diabetic Medicine. – 2007. – Vol. 24. – P. 81– 86.

20. Lee H.A. Alpha-lipoic acid modulates NF-kappaB activity in human monocytic cells by direct interaction with DNA / H.A. Lee, D.A. Hughes // Experimental Gerontology. – 2002. Vol.37, Suppl. 2–3. – P.401–410.

21. Lee W. J. Alpha-lipoic acid increases insulin sensitivity by activating AMPK in skeletal muscle / W. J. Lee, K. H. Song, E. H. Koh et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2005. – Vol. 332. – P. 885–891.

22. Lee W.J. Lipoic Acid Prevents Endothelial Dysfunction in Obese Rats via Activation of AMP-Activated Protein Kinase / W.J. Lee, I. K. Lee, H.S. Kimet al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2005. – Vol.25. – P.2488–2494.

23. Lim S.Y. The effect of alpha lipoic acid in a porcine in-stent restenosis model / S. Y. Lim, E.H. Bae et al. // Journal of Cardiology. – 2009. – Vol.54, Issue 3. – P. 375–385.

24. Maritim A. C. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants / A. C. Maritim, R. A. Sanders et al. // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. – 2003. –Vol. 17. – P. 24–38.

25. McCarty M.F. The ‘‘rejuvenatory” impact of lipoic acid on mitochondrial function in aging rats may reflect induction and activation of PPAR-c coactivator-1a / M.F. McCarty, J. Barroso-Aranda, F. Contreras et al. / Medical Hypotheses. – 2008. – doi:10.1016/j.mehy.2008.07.043.

26. Minokoshi Y. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus / Y. Minokoshi, T. Alquier, N. Furukawa et al. // Nature. – 2004. – Vol. 428. – P.569–574.

27. Mittermayer F. Treatment with alpha-lipoic acid reduces asymmetric dimethylarginine in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Mittermayer, J. Pleiner, M. Francesconi, M. Wolzt // Translational Research. – 2010. – Vol.155. – P. 6–9.

28. Morcos M. Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study / M. Morcos, V. Borcea, B. Isermann, S. Gehrke et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. – 2001. – Vol.52. – P.175–183.

29. Moreau R. Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion / R. Moreau et al. // Archives of Biochemistry and Biophysics. – 2009. – Vol. 485, Suppl.1. – P. 63–71.

30. Oliveira A. M. The effects of lipoic acid and α-tocopherol supplementation on the lipid profile and insulin sensitivity of patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / A. M. de Oliveira, P. H. Rondó, L. A. Luzia et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. – 2011. – Vol.92. – P. 253–260.

31. Poh Z. X. A Current Update on the Use of Alpha Lipoic Acid in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus / Z.X. Poh, K. P. Goh // Endocrine, Metabolic and Immune Disorders – Drug Targets. – 2009. – Vol.9. – P. 392–398.

32. Porasuphatana S. Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha lipoic acid: a randomized double-blinded placebo controlled study / S. Porasuphatana, S. Suddee, A. Nartnampong et al. // Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. – 2012. – Vol.21, Suppl.1. – P.12–21.

33. Rahman S. T. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage I hypertension: results from the QUALITY study / S. T. Rahman, N. Merchant, T. Haque, J. Wahi et al. // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. – 2012. – Vol.17, Suppl. 2. – P. 139 –145.

34. Sena C. M. Effects of alpha-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats / C. M. Sena, E. Nunes, T. Louro, T. Proença, et al. // British Journal of Pharmacology. –2008. – Vol.153. – P.894–906.

35. Shay K. P. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential / K. P. Shay, R. F. Moreau, E. J. Smith et al. // Biochimica et Biophysica Acta. – 2009. –Vol.1790. – P. 1149–1160.

36. Singh U. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes / U. Singh, I. Jialal // Nutrition Reviews. – 2008. – Vol. 66. – P.646–657.

37. Sola S. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study / S. Sola, M.Q.Mir, F.A. Cheema, N. Khan-Merchant, R.G.Menon, S. Parthasarathy, B.V. Khan // Circulation. – 2005. – Vol.111. – P.343–348.

38. Tarnow L. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes / L. Tarnow, P. Hovind, T. Teerlink et al. // Diabetes Care. – 2004. – Vol.27. – P.765–769.

39. Wollin S.D. Effects of a medium chain triglyceride oil mixture and alpha-lipoic acid diet on body composition, antioxidant status, and plasma lipid levels in the Golden Syrian hamster / S.D. Wollin, Y. Wang, S. Kubow, P.J. Jones // The Journal of Nutritional Biochemistry. – 2004. – Vol.15, Suppl.7. – P.402–410.

40. Xiang G. Alpha-lipoic acid can improve endothelial dysfunction in subjects with impaired fasting glucose / G. Xiang, J. Pu, L. Yue et al. // Metabolism. – 2011. Vol.60., Suppl.4. – P.480–485.

41. Xiang G. D. The antioxidant alpha-lipoic acid improves endothelial dysfunction induced by acute hyperglycemia during OGTT in impaired glucose tolerance / G. D. Xiang, H. L. Sun, L. S. Zhao et al. // “Clinical Endocrinology (Oxford). – 2008. – Vol.68. – P.716–723.

42. Xu J. Flaxseed oil and α-lipoic acid combination reduces atherosclerosis risk factors in rats fed a high-fat diet / J. Xu, W. Yang, Q. Deng et al. // Lipids in Health and Disease. – 2012. – Vol.11. P.148.

43. Yi X. Lipoic acid prevents the increase in atherosclerosis induced by diabetes in apoliprotein E-deficient mice fed high-fat/low-cholesterol diet / X. Yi, N. Maeda // Diabetes. – 2006. – Vol.55. – P. 2238–2244.

44. Yi X. Reduced alpha-lipoic acid synthase gene expression exacerbates atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice / X. Yi, L. Xu , S. Hiller et al. // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 223, Suppl.1. – P.137– 143.

45. Ying Z. Evidence that α-lipoic acid inhibits NFκ-B activation independent of its antioxidant function / Z. Ying, T. Kampfrath, Q. Sun, S. Parthasarathy, S. Rajagopalan // Inflammation Research. – 2011. – Vol. 60. –P. 219–225.

46. Zhang Y. Amelioration of lipid abnormalities by α-lipoic acid through antioxidative and anti-inflammatory effects / Y. Zhang., P. Han, N. Wu et al. // Obesity (Silver Spring). – 2011. – Vol.19. – P.1647–1653.

47. Zulkhairi A. Alpha lipoic acid possess dual antioxidant and lipid lowering properties in atherosclerotic-induced New Zealand White rabbit / A. Zulkhairi, Z. Zaiton, M. Jamaluddin et al. // Biomedicine and Pharmacotherapy. – 2008. – Vol.62, Suppl.10. – P.716 –722.

Використання альфа-ліпоєвої кислоти у хворих дуже високого кардіоваскулярного ризику із супутнім цукровим діабетом 2 типу

Журавльова Л.В., Лопіна Н.А.

Резюме.

Стаття присвячена розгляду особливостей судинних уражень у хворих на цукровий діабет 2-го типу, які складають групу дуже високого кардіоваскулярного ризику, і методам фармакотерапевтичної їх корекції. Досить докладно розглянуті сучасні патогенетичні механізми ушкодження судинної стінки у вказаної групи хворих, що сприяють швидкому прогресуванню атеросклерозу та розвитку кардіоваскулярних подій. Особливу увагу приділено ролі оксидантного стресу, атерогенной дисліпідемії та ендотеліальної дисфункції, обґрунтована необхідність багатофакторної патогенетичної терапії у профілактиці та лікуванні судинних ускладнень при цукровому діабеті 2-го типу. Систематично викладені особливості впливу альфа-ліпоєвої кислоти на метаболічні процеси в організмі, її роль у системі антиоксидантного захисту, а також її цитопротекторним властивостям. Ґрунтуючись на даних доказової медицини, наведені розгорнуті схеми застосування препаратів альфа-ліпоєвої кислоти, обґрунтована раціональність її використання у комбінованій терапії для зниження резидуального серцево-судинного ризику у хворих на цукровий діабет.

Ключові слова: альфа-ліпоєва кислота, цукровий діабет, ендотеліальна дисфункція.

Alpha-lipoic acid utilization in very high cardiovascular risk patients with concomitant type 2 diabetes mellitus

Zhuravlyova L.V., Lopina N.A.

Abstract.

The article is devoted to the characteristics of vascular lesions in patients with type 2 diabetes mellitus, which constitute a group of very high cardiovascular risk, and pharmacotherapeutic methods of their correction. According to the modern views the current pathogenetic mechanisms of the vessel wall damage contributing to the rapid progression of atherosclerosis and the development of cardiovascular events in this group of patients were considered in detail. Particular attention is paid to the role of oxidative stress, atherogenic dyslipidemia and endothelial dysfunction, the necessity of multifactorial pathogenic therapy in the prevention and treatment of vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Systematically expounded the characteristics of impact of alpha-lipoic acid on the metabolic processes in the body, its role in the antioxidant defense system and its cytoprotective properties. According to the evidence-based medicine, are detailed patterns of alpha-lipoic acid utilization, proved the rationality of its use in combination therapy to reduce residual cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus.

Keywords: alpha-lipoic acid, diabetes, endothelial dysfunction.

Видеолекция  Применение АЛК “Гепатотропный вектор в терапии пациентов высокого кардиоваскулярного риска”  

45